免疫バランス制御を介した新たな癌ワクチン療法の開発とそのメカニズムの解析

通过免疫平衡控制开发新的癌症疫苗疗法及其机制分析

基本信息

批准号：
06J04446
负责人：
脇田大功
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までに、toll様受容体(TLR)-9のリガンドであるCpGオリゴヌクレオチド(CpG-ODN)を投与することで、メチルコラントレン誘発上皮性腫瘍の発生を抑制できること証明した。そこで、本年度は、CpG-ODNによる原発腫瘍に対する抗腫瘍効果の詳細な機序を解析した。まず、CpG-ODNによる免疫賦活効果を評価した結果、CpG-ODN投与群では対照群と比較し、IFN-γ産生能、細胞傷害能が著しく増加していた。そこで、癌免疫監視機構におけるIFN-γの重要性を上皮性腫瘍発癌モデルにて検討した。野生型マウス(WT)、IFN-γノックアウト(KO)マウスにMCAを皮内接種し、発癌率を比較したところ、IFN-γKOマウスではWTに比べ、上皮性腫瘍の発生頻度が増加したことから、上皮性腫瘍に対する癌免疫監視機構に、IFN-γが強く関与していることが示された。さらに、CpG-ODNによる原発腫瘍の発生抑制効果へのIFN-γの関与を同様に検討したところ、IFN-γKOマウスではCpG-ODNによる抗腫瘍効果がほとんど認められない結果を得た。これらの結果は、CpG-ODN投与によるIFN-γ産生の誘導が癌免疫監視機構の増強効果に非常に重要であることを示している。原発腫瘍に対する抗腫瘍効果を示した癌免疫療法の報告は非常に少なく、本研究はCpG-ODNによる癌ワクチン療法が原発腫瘍に対してIFN-γ依存的に抗腫瘍効果を示すことを証明した点て非常に有意な結果であるといえる。さらに、CpG-ODNと癌抗原タンパク質による癌ワクチン療法の臨床応用が開始されており、臨床での効果が期待される。

到上一年，已经证明，施用CpG寡核苷酸（CPG-ODN）是Toll样受体（TLR）-9的配体-9，可以抑制甲基胆素诱导的上皮肿瘤的发展。因此，今年我们分析了CpG-ODN对原发性肿瘤的抗肿瘤作用的详细机制。首先，评估了CpG-ODN的免疫刺激作用，与对照组相比，CPG-ODN组的IFN-γ产生和细胞毒性显着增加。因此，在上皮肿瘤癌变模型中研究了IFN-γ在癌症免疫监测机制中的重要性。当比较接种MCA内接种和癌变率的野生型小鼠（WT）和IFN-γ敲除（KO）小鼠时，与WT相比，IFN-γKO小鼠中上皮肿瘤的频率与WT相比增加，表明IFN-γ与IFN-γ相比与癌症免疫抗衡性相比，代表了癌症免疫机能。此外，同样研究了IFN-γ参与CpG-ODN对原发性肿瘤发展的抑制作用时，我们发现在IFN-γKO小鼠中几乎没有观察到CpG-ODN的抗肿瘤效应。这些结果表明，通过施用CPG-ODN诱导IFN-γ的产生对于增强癌症免疫监视机制的影响极为重要。很少有关于癌症免疫疗法对原发性肿瘤作用的抗肿瘤作用的报道，这项研究证明，用CPG-ODN的癌症疫苗疗法对IFN-γ依赖性方式对原发性肿瘤表现出抗肿瘤作用。此外，使用CPG-ODN和癌症抗原蛋白的癌症疫苗治疗的临床应用已经开始，并且预计临床作用。