消化管腫瘍形成におけるmTORシグナルの役割の解明及び阻害剤を用いた治療

阐明 mTOR 信号在胃肠道肿瘤发生和抑制剂治疗中的作用

基本信息

批准号：
06J02722
负责人：
藤下晃章
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は昨年度までの研究により、ヒト家族性大腸ポリープ症のモデル動物であるApcΔ716ノックアウトマウス(Wnt シグナルの異常な活性化がポリープ形成を引き起こす)の腸管ポリープにおいてmTORシグナル経路が活性化していること、mTOR阻害剤投与群のApcΔ716ノックアウトマウスのポリープ形成がプラセボ投与群に比べ有意に抑制されたことを確認した。また腫瘍上皮細胞の増殖をサイクリンの発現阻害を介し抑制している事を示唆した。一方ポリープでの血管新生も阻害剤投与群で減少していたことから、阻害剤による腫瘍形成抑制は上皮だけでなく間質、特に血管に対しても作用していることを示した。本年度は以下の2点に重点を置き消化管腫瘍形成におけるmTORシグナルの役割の解析を行った。1)WntシグナルによるmTORシグナル活性化の誘導機序の解析 WntシグナルがmTORシグナルに与える影響を確認するために、Wntシグナルが活性化している大腸癌細胞株にβ-カテニンsiRNAを処置しWntシグナルを遮断した。Wntシグナルを遮断した細胞ではmTORの発現がmRNAレベルで低下していることを確認した。この結果はWntシグナルがmTORの発現を調節しmTORシグナルの活性化を引き起こすことを示している。2)mTOR阻害剤による腫瘍形成抑制機序の解明間質系の細胞に対するmTOR阻害剤の影響を検討するため、組織中のVEGFやCOX2等の血管新生や炎症に関係する因子の変動をタンパク質及びmRNAレベルで確認したが、プラセボ投与群と比べ有意な差は認められなかった。しかしながら正常組織中の血管内皮細胞では認められなっかたmTORシグナルの活性化が、ポリープ内の新生血管において活性化していることが確認できた。この新生血管におけるmTORシグナルの活性化はmTOR阻害剤の標的となる可能性を示唆している。

申请人证实，在去年的一项研究中，患者的MTOR信号途径在APCΔ716敲除小鼠的肠息肉中激活（Wnt信号的异常激活会导致息肉形成），这是人类家族性结肠polypis的模型动物，以及APCδ716敲除小鼠的息肉中的息肉组合中的息肉组合中的apcδ716敲除小鼠。它还表明，肿瘤上皮细胞通过抑制细胞周期蛋白表达抑制了增殖。另一方面，息肉引起的血管生成也降低了抑制剂的给药，表明抑制剂对肿瘤形成的抑制作用不仅对上皮，而且对基质，尤其是对血管的作用。今年，我们专注于以下两点，并分析了MTOR信号在胃肠道肿瘤形成中的作用。 1）分析Wnt信号诱导MTOR信号激活的机制，以确认Wnt信号对MTOR信号的影响，用β-catenin siRNA处理具有活化Wnt信号的结肠癌细胞系以阻断Wnt信号。已经证实，在阻断Wnt信号的细胞中，mTOR表达在mRNA水平下降低。该结果表明Wnt信号调节MTOR表达并引起MTOR信号的激活。 2）MTOR抑制剂抑制肿瘤发生的机理以研究MTOR抑制剂对基质细胞的影响，我们证实了与血管生成和炎症有关的因素的变化，例如在蛋白质和mRNA水平上，与蛋白质和mRNA水平相比，在组织中，与vegf和cox2相关，但没有观察到与plasse的显着差异。然而，已经证实，在正常组织的血管内皮细胞中未发现的MTOR信号的激活在息肉内的新血管血管中激活。 MTOR信号在该新血管化中的激活表明MTOR抑制剂的靶向。