マウス体節形成におけるダイナミッグな遺伝子発現についての数学的および実験的解析

小鼠体节发生过程中动态基因表达的数学和实验分析

• 批准号: 06F06237
• 负责人: 影山 龍一郎
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06237/
• 关键词: 分節時計; 未分節中胚葉; Hes7; 振動発現(オシレーション); 微分方程式; Fgf8; Notch; オシレーション; 数理モデル; ネガティブフィードバック; Hes1

体節は未分節中胚葉(PSM)から順番に形成される。体節形成のペースは、PSMで振動発現(オシレーション)するhairy and enhancer of split (Hes7)などの遺伝子産物によって制御されている。オシレーションする遺伝子に加えて、後方PSMから前方PSMへのFgf8 mRNAの濃度勾配も関与している。最近の知見では、PSM後方でのHes7のオシレーションの開始と維持には、Fgfシグナリングが必要である事が示されている。一方で、Hes7のオシレーションはNotchシグナリングによって、前方PSMへと増幅・維持される。この表現型を理解するために、我々は野生型とミュータントマウスにおいて、delay differential equation(DDE)モデルを使用して、シュミレーションを行った。DDEモデルの線形安定解析では、野生型マウスでも、PSMでのFgfの濃度が減少すると、シスデムは持続から減衰へと変化した。しかしながら、野生型マウスにおいては、減衰は線形系の固有値の実数値のプロットによって示されたほど強くなかった。つまり、我々の研究結果は、FgfシグナリングはPSMにおいてHes7を不安定化し、NotchシグナリングはPSM前方でのHes7のオシレーションの減衰を維持している事を示唆している。

体节由不分节的中胚层（PSM）依次形成。体节形成的速度由基因产物控制，例如毛状和分裂增强子（Hes7），它们在 PSM 中振荡。除了振荡基因外，还涉及 Fgf8 mRNA 从后 PSM 到前 PSM 的浓度梯度。最近的研究结果表明，PSM 后面的 Hes7 振荡的启动和维持需要 Fgf 信号传导。另一方面，Hes7振荡通过Notch信令在前向PSM中被放大和维持。为了了解这种表型，我们使用延迟微分方程 (DDE) 模型对野生型和突变型小鼠进行了模拟。 DDE模型的线性稳定性分析表明，即使在野生型小鼠中，随着PSM中Fgf浓度的降低，该系统也从持续变为减弱。然而，在野生型小鼠中，衰减并不像线性系统特征值的实值图所示那么强。总之，我们的研究结果表明，Fgf 信号使 PSM 中的 Hes7 不稳定，而 Notch 信号则维持 PSM 前 Hes7 振荡的衰减。