神経細胞・樹状突起の形態形成を制御するメカニズムの解明

阐明控制神经元和树突形态发生的机制

基本信息

批准号：
18800013
负责人：
千原崇裕
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

脳のような複雑な神経ネットワークを形成する神経細胞は、それぞれ軸索、及び樹状突起といった高度に極性化した構造を有している。軸索は、細胞体から伸びた一本の細胞質突起で、一般に神経情報の出力を担っている。一方、樹状突起は、無数の細胞質突起から構成される複雑な構造を有しており、神経情報の入力を担っている。よって、神経ネットワークの形成機構を理解するためには、軸索、及び樹状突起、双方の形態形成機構を解明する必要がある。本研究では、特にこれまで解析が困難であった樹状突起の形態形成機構の解明を目的に実験を行い、以下に示す結果を得た。まず、樹状突起の形態を生体内で1細胞レベルの解像度で可視化・解析するために、ショウジョウバエの嗅覚系2次神経・Projection Neuron(以下PNと省略)をモデル系として、遺伝学的モザイク法を用いたスクリーニングを行い、PNの樹状突起形態に異常を来す変異体を4系統回収することに成功した。更に、遺伝学的マッピング法を駆使することにより、これら4系統の原因遺伝子の同定にも成功した。現在、これら4変異体についてそれぞれ機能解析を進めている。このうちの1つの変異体の原因遺伝子は、ヒト遺伝性神経疾患Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2D(CMT2D)の原因遺伝子Glycyl-tRNA synthetase(GARS)のショウジョウバエオソログであることが明らかになった。更に解析を進めた結果、1,gars遺伝子は二つのGARS蛋白質をコードし、一方は細胞質における蛋白質翻訳、もう一方はミトコンドリアにおける蛋白質翻訳に寄与する事。2,ミトコンドリアにおける蛋白質翻訳は、特に樹状突起の形態形成・維持に重要であり、一方、軸索の維持にはあまり関与していない事。3,CMT2D患者で確認されているgars遺伝子における突然変異のうち、少なくともE71G, L129P突然変異は機能欠失型変異である可能性が高い事、などを見いだしている。現在、樹状突起の形態に異常を示す他の変異体についても精力的に解析を進めている。

形成像大脑一样复杂的神经网络的神经细胞都具有高度极化的结构，例如轴突和树突。轴突是从细胞体延伸出来的单个细胞质突起，通常负责输出神经信息。另一方面，树突具有由无数细胞质突起组成的复杂结构，负责输入神经信息。因此，为了理解神经网络的形成机制，有必要阐明轴突和树突的形态发生机制。在本研究中，我们进行了实验，旨在阐明迄今为止难以分析的树突的形态发生机制，并获得了如下结果。首先，为了以单细胞的分辨率对体内树突的形态进行可视化和分析，我们使用果蝇嗅觉次级神经、投射神经元（以下简称PN）作为使用遗传镶嵌方法的模型系统。我们成功恢复了 4 个 PN 树突形态异常的突变株系。此外，通过充分利用遗传图谱方法，我们成功鉴定了这四种菌株的致病基因。目前，我们正在对这四种突变体进行功能分析。其中一种变异的致病基因是果蝇甘氨酰-tRNA 合成酶 (GARS) 的同源基因，该基因是导致人类遗传性神经疾病 2D 型腓骨肌萎缩症 (CMT2D) 的基因。进一步分析显示，1, gars基因编码两种GARS蛋白，一种负责细胞质中的蛋白质翻译，另一种负责线粒体中的蛋白质翻译。 2.线粒体中的蛋白质翻译对于树突的形态发生和维持特别重要，但对轴突的维持没有显着参与。 3.在CMT2D患者确诊的gars基因突变中，我们发现至少E71G和L129P突变很可能是功能丧失突变。目前，我们正在积极分析其他树突形态异常的突变体。