BAFFアンタゴニストによる強皮症モデルマウスの治療

BAFF拮抗剂治疗硬皮病模型小鼠

• 批准号: 18799003
• 负责人: 松下 貴史
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18799003/
• 关键词: 強皮症; BAFF; B細胞; 線維化; 自己抗体; サイトカイン

強皮症のモデルマウスであるtight skin(TSK/+)マウスおけるBAFFの発現異常を解析し,BAFFシグナルをターゲットとした分子標的療法がTSK/+マウスの治療において有用であるかを検証した.まずTSK/+マウスにおける血清BAFF濃度をELISAにて測定ししたところ,野生型マウスと比べTSK/+マウスでは生後4週,8週と有意に血清BAFF濃度の上昇を認めた.次にBAFFのアンタゴニストであるBAFF-R-Igを新生児マウスの時点から腹腔内投与を開始し,8週齢の時点で解析した.野生型マウスと比べTSK/+マウスでは皮膚疎性結合織が増生しているが,BAFF阻害により,有意に減弱した.またBAFF阻害によりB細胞の分化成熟が阻害され、さらにTSK/+マウスで認められる,高γグロブリン血症および自己抗体の産生が抑制された.TSK/+マウスの皮膚では繊維化促進作用のあるTh2サイトカインが有意であることが知られている.マウス皮膚よりmRNAを抽出し,各サイトカインをreal time RT-PCRにて測定したところ,TSK/+マウスで発現亢進しているTh2サイトカインがBAFF阻害により減弱し,反対にTh1サイトカインが亢進した.B細胞のサイトカイン産生能に対するBAFFの作用を解析するため,脾臓由来B細胞をBAFFとBCRシグナルを誘導するSACの存在下にて培養し上清のサイトカインをELISAにて測定した.適切なBAFF刺激にてB細胞はIL-6とIL-10を産生することが示された.特に,野生型マウスと比べTSK/+マウスでは線維化を促進するサイトカインであるIL-6の産生が有意に亢進していた.BAFFを介したシグナルがTSK/+マウスの病態に関与しているおり,BAFFをターゲットとした分子標的薬が強皮症の治療にも有用である可能性が示唆された.

ight，硬皮病小鼠模型我们分析了皮肤(TSK/+)小鼠中BAFF的异常表达，验证了针对BAFF信号的分子靶向治疗是否有助于治疗TSK/+小鼠。首先，分析了TSK/+小鼠的血清BAFF浓度。当使用 LISA 测量时，与野生型小鼠相比，4 周龄和 8 周龄的 TSK/+ 小鼠的血清 BAFF 浓度显着增加。与野生型小鼠相比，TSK/+ 小鼠的皮肤疏松结缔组织增加，但这种情况通过 BAFF 抑制而显着减弱，并在 TSK/+ 小鼠中进一步观察到。众所周知，Th2细胞因子在TSK/+小鼠的皮肤中具有显着的促纤维化作用。从小鼠皮肤中提取mRNA并使每种细胞因子真实存在。时间通过 RT-PCR 测量，BAFF 抑制减弱了 Th2 细胞因子，而 Th2 细胞因子在 TSK/+ 小鼠中上调，并增加了 Th1 细胞因子。为了分析 BAFF 对脾源性 B 细胞细胞因子产生能力的影响。通过 ELISA 测量上清液中诱导 BCR 信号的 BAFF 和 SAC 以及细胞因子的存在。结果表明，BAFF 刺激后 B 细胞会产生 IL-6 和 IL-10，特别是 TSK/+ 小鼠中促进纤维化的细胞因子 IL-6 的产生显着高于野生型 BAFF 小鼠。 TSK/+小鼠的病理学涉及介导的信号，这表明针对BAFF的分子靶向药物可能有助于治疗硬皮病。