動脈硬化病変におけるリポタンパクの酸化変性機序の解明と病変予防及び薬物治療

阐明动脉粥样硬化病变中脂蛋白氧化变性机制、病变预防和药物治疗

基本信息

批准号：
06772217
负责人：
山口優
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Mukogawa Women's University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772217/
关键词：
動脈硬化マウス過酸化脂質酸化変性リノール酸

项目摘要

申請者が開発した動脈硬化マウスの大動脈への脂質蓄積機序を検討し、以下の知見を得た。1.申請者が開発した動脈硬化マウスの血清脂質はマクロファージに著明に取り込まれた。また、動脈硬化マウスより単離したマクロファージへのリポタンパク由来の脂質の取り込み能は有意に増加した。2.次に、本動脈硬化マウスに抗酸化作用を有する脂質低下薬であるプロブコールを投与して、上記と同様に検討を行った。無投与の動脈硬化マウスに比べてプロブコール投与動物では、血清脂質のマクロファージへの取り込まれた量の増加は著明に抑制されたが、マクロファージの脂質取り込み能には影響はみられなかった。3.さらに、動脈硬化マウスにコレステロール代謝酵素の一つである、acylcoenzyme A:cholesterol acyltransferase(ACAT)の抑制薬で脂質低下作用を有するメリナミドを投与して上記と同様の検討を行った。無投与の動脈硬化マウスに比べてメリナミド投与動物では、血清脂質のマクロファージへの取り込まれ量は僅かに抑制されたが、マクロファージの脂質取り込み能の増加は著明に抑制された。以上の結果より、申請者が開発した動脈硬化マウスの血清脂質がマクロファージに取り込まれ易くなっていること、マクロファージ自身の脂質取り込み能が増加していることが明かとなった。また、前者の作用はプロブコールで抑制され、後者の作用はメリナミドで抑制されることが明かとなった。これらのことより、本動脈硬化マウスの大動脈への脂質蓄積機序として、1)増加した過酸化脂質により血清脂質が変性を受けてマクロファージに取り込まれ易くなっている、2)リノール酸自身(変性脂質または過酸化脂質ではなく)がマクロファージのACATを活性化し、脂質を取り込み能が増加していることが示唆された。

我们研究了申请人开发的动脉硬化小鼠的主动脉中的脂质积累机制，并获得了以下发现。 1.申请人开发的动脉硬化小鼠的血清脂质被巨噬细胞显着摄取。此外，从动脉粥样硬化小鼠中分离出的巨噬细胞摄取脂蛋白衍生脂质的能力显着增加。 2.接下来，我们给动脉粥样硬化小鼠注射具有抗氧化作用的降脂药物普罗布考，并进行了与上述相同的研究。在用普罗布考治疗的动物中，与未治疗的动脉粥样硬化小鼠相比，巨噬细胞摄取的血清脂质量的增加被显着抑制，但没有观察到对巨噬细胞摄取脂质的能力的影响。 3.此外，我们通过给予Melinamide进行与上述相同的研究，Melinamide是胆固醇代谢酶之一的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂，对动脉硬化小鼠具有降脂作用。与未治疗的动脉硬化小鼠相比，在用melinamide治疗的动物中，巨噬细胞摄取的血清脂质量被轻微抑制，但巨噬细胞脂质摄取能力的增加被显着抑制。上述结果表明，申请人开发的动脉硬化小鼠的血清脂质更容易被巨噬细胞摄取，并且巨噬细胞本身的脂质摄取能力增强。还表明，前一种作用被普罗布考抑制，后一种作用被美氨酰胺抑制。基于这些发现，这些动脉粥样硬化小鼠主动脉中脂质积累的机制是：1）脂质过氧化物增加使血清脂质变性，使其更容易被巨噬细胞摄取；2）亚油酸本身（变性）这些结果表明巨噬细胞（但不是脂质或脂质过氧化物）激活巨噬细胞中的 ACAT，增加其吸收脂质的能力。