カゼインキナーゼIε(CKIε)発現ウイルスを用いた造血幹細胞の体外増幅

使用表达酪蛋白激酶 Iε (CKIε) 的病毒体外扩增造血干细胞

• 批准号: 17790643
• 负责人: 岡村 篤夫
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790643/
• 关键词: CKIε; Hematopoietic stem cell; self-renev; apoptosis; SOCS3; β-catenin; PTEN; Hematopoietic stem cells; self-renew

造血幹細胞の自己複製に関する分子機構は複雑であり、実用的な体外増幅システムは未だ確立されていないのが現状である。理由として、骨髄niche以外においては造血幹細胞の未分化性の維持が困難であること、またこのような環境下においてはDNA障害性ストレスに対する造血幹細胞のアポトーシス感受性が高まっていること等が予想される。我々は、単量体のセリン/スレオニンキナーゼであるカゼインキナーゼIε(CKIε)が、造血幹細胞におけるこれら2つの機構を調節していることを見出した。まずCKIεは、SOCS3を安定化することによりG-CSF刺激による造血細胞の顆粒球分化を抑制する。同時に、β-cateninを安定化させWnt刺激に対しては促進的に作用することから、結果として造血幹細胞の未分化性の維持に貢献すると考えられる(Blood 103;2997:2004)。またCKIεは、造血細胞のDNA障害性ストレスに対するアポトーシスの感受性を増強する。これは、CKIεが直接的あるいは間接的にPTENの活性化を介し、細胞生存シグナルの1つであるPI3K/Aktシグナルを抑制するためである。未分化な造血幹細胞では、他の血液細胞と比較しCKIε発現が亢進しており、これはniche以外の環境下ではアポトーシス感受性の増強につながることが予想される(Life Sciences 78;1624:2006)。さらに数種類の白血病細胞株においては、CKIε発現の減弱・消失が認められており、逆にDNA障害性ストレスに対して耐性を持つことが予想される。すなわちCKIεの機能的欠落は、造血細胞の白血化あるいは白血病細胞の治療耐性化機構にも関与しうると考えられ、CKIεを癌抑制遺伝子の1つとしてとらえることも可能であろう(Life Sciences 78;1624:2006)。より有効な造血幹細胞体外増幅システムの確立やがん治療への応用など、今後CKIεに関するこれらの知見を臨床に活かしていきたい。

与造血干细胞的自我填充有关的分子机制是复杂的，并且尚未建立实用的体外扩增系统。原因是，除了骨髓生态位，很难维持造血干细胞的自卑，并且在这种环境中，造血干细胞对DNA障碍胁迫的凋亡敏感性增加了。我们发现Cazin激酶Iε（CKIε）是一种定量的丝氨酸/螺纹素激酶，已调整了造血干细胞中的这两种机制。首先，CKIε通过稳定SOCS3刺激G-CSF抑制造血细胞的粒细胞分化。同时，β-catenin稳定并促进了Wnt刺激，因此有助于维持造血干细胞的不差异（血液103; 2997：2004）。 CKIε还提高了凋亡对造血细胞DNA障碍应激的敏感性。这是通过通过CKIε直接或间接激活PTEN来控制PI3K/AKT信号，这是细胞存活信号之一。在非差异的造血干细胞中，与其他血细胞相比，CKIε的表达得到了增强，这有望在利基以外的其他环境中提高凋亡敏感性（生命科学78; 1624：2006）。此外，几种类型的白血病细胞因CKIε表达的无力和消失而被识别出来，相反，预期它们对DNA障碍胁迫有抵抗力。也就是说，CKIε的功能缺乏被认为参与白血病细胞的抗性机制，并且可能将CKIε视为癌症抑制基因之一（生命科学78） ）。我想在临床实践中使用有关CKIε的这些知识，例如建立更有效的造血干细胞扩增系统并应用于癌症治疗。

项目成果

Casein kinase Iε down-regulates phospho-Akt via PTEN, following genotoxic stress-induced apoptosis in hematopoietic cells.

在基因毒性应激诱导造血细胞凋亡后，酪蛋白激酶 Iε 通过 PTEN 下调磷酸 Akt。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Life Sciences 78・14
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.;Yuriko Kawamori;Katsuya Yamamoto;Atsuo Okamura
• 通讯作者: Atsuo Okamura

Therapy-related myelodysplastic syndrome with inv(16)(p13q22) and I type CBFβ/MYH11 after autologous transplantation : undetectable fusion transcript in progenitor cells.

自体移植后治疗相关的 inv(16)(p13q22) 和 I 型 CBFβ/MYH11 骨髓增生异常综合征：祖细胞中检测不到融合转录本。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Leukemia Research 30・3
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.;Yuriko Kawamori;Katsuya Yamamoto;Atsuo Okamura;Kimikazu Yakushijin;Norinaga Urahama;Katsuya Yamamoto
• 通讯作者: Katsuya Yamamoto

Successful engraftment in reduced-intensity cord blood transplantation (CBT) as a salvage therapy for graft failure after primary CBT in adults

降低强度脐带血移植 (CBT) 成功植入，作为成人初次 CBT 后移植失败的挽救疗法

• 发表时间: 2007
• 期刊: Transplantation (In press)
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.;Yuriko Kawamori
• 通讯作者: Yuriko Kawamori

A der(13)(7;13)(p13;q14) with monoallelic loss RB1 and D13S319 in myelodysplastic syndrome.

骨髓增生异常综合征中具有单等位基因缺失 RB1 和 D13S319 的 der(13)(7;13)(p13;q14)。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Genetics and Cytogenetics 162・2
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.;Yuriko Kawamori;Katsuya Yamamoto;Atsuo Okamura;Kimikazu Yakushijin;Norinaga Urahama;Katsuya Yamamoto;Katsuya Yamamoto
• 通讯作者: Katsuya Yamamoto

Successful treatment with defibrotide for sinusoidal obstruction syndrome after hematopoietic stem cell transplantation.

去纤维蛋白多核苷酸成功治疗造血干细胞移植后的血窦阻塞综合征。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Kobe Journal of Medical Sciences 51・4
• 作者: Nakata H;Miyakawa T;et al.;Yuriko Kawamori;Katsuya Yamamoto;Atsuo Okamura;Kimikazu Yakushijin
• 通讯作者: Kimikazu Yakushijin