石綿低濃度暴露時の肺胞マクロファージ活性化におけるカスパーゼとBc1-2の役割

半胱天冬酶和 Bc1-2 在暴露于低浓度石棉时肺泡巨噬细胞活化中的作用

• 批准号: 17790375
• 负责人: 西村 泰光
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790375/
• 关键词: アスベスト; 肺胞マクロファージ; 肺線維化; TGF-β1; 免疫機能低下; 中皮腫; TGF-β

昨年度までに、ラット肺胞マクロファージ(AM)をアスベストchrysotile B (CH)曝露下で培養した時、高濃度(50μg/ml以上)暴露時には迅速にアポトーシスが誘導されたのに対し、低濃度(5-10μg/ml)ではアポトーシスは誘導されず、TGF-β1産生が亢進されることが分かった。AMのTGF-β1産生はCH曝露下培養5日目以降も長期にわたり更に増加したことから、高濃度曝露時とは逆にCH低濃度暴露時には細胞の生存維持に関わる遺伝子発現増加が示唆された。そこで、抗アポトーシス遺伝子であるBcl-2,Bcl-x_Lの細胞内発現量をフローサイトメトリーにより定量した。10μg/ml濃度でCH曝露下培養3目後のAMではBcl-2,Bcl-x_L発現量が増加しており、特にBcl-x_Lの増加が顕著であった。また、50μg/ml濃度のCH曝露下では多くのAMはアポトーシスを示したが、残存するAMのBcl-2,Bcl-x_L発現量が増加しており、10μg/ml濃度曝露下のAMよりも高値を示した。これらの事から低濃度CH暴露は川のBcl-2,Bcl-x_L発現を誘導することが明らかになり、これらの発現増強は生存維持に作用していると考えられる。これらの事と昨年度明らかにした低濃度CH曝露によるTGF-β1産生誘導が組み合わさり、低濃度CH曝露後のAMによる長期TGF-β1産生亢進が導かれるものと考えられる。長期生存型AMによる持続的TGF-β1産生は、慢性的に肺上皮細胞・線維芽細胞を刺激し、肺線維化に寄与すると考えられる。また、産生されるTGF-βは石綿曝露者における抗腫瘍免疫機能を抑制し中皮腫発症に関係する可能性も示唆される。

直到去年，在石棉温石棉B（CH）暴露下培养大鼠肺泡巨噬细胞（AM）时，高浓度（大于50μg/ml）时迅速诱导细胞凋亡，而石棉暴露时则迅速诱导细胞凋亡在低浓度（50μg/ml或更高）时，不诱导细胞凋亡，并且发现TGF-β1的产生增强。在CH暴露下培养第5天后，AM中的TGF-β1产量在很长一段时间内进一步增加，这表明当暴露于低浓度CH时，涉及维持细胞存活的基因表达增加，与暴露于高浓度时相反。因此，通过流式细胞术定量抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-x_L的细胞内表达水平。在浓度为10μg/ml的CH暴露下培养3天后，AM中Bcl-2和Bcl-x_L的表达水平增加，其中Bcl-x_L的增加特别显着。此外，虽然许多AM在暴露于浓度为50μg/ml的CH时表现出凋亡，但与暴露于浓度为10μg/ml的AM相比，其余AM中Bcl-2和Bcl-x_L的表达水平增加。具有很高的价值。这些结果表明，低浓度CH暴露会诱导河流中Bcl-2和Bcl-x_L的表达，并且增强的表达被认为是维持生存的原因。这些因素，再加上去年揭示的低浓度 CH 暴露诱导 TGF-β1 产生，被认为导致低浓度 CH 暴露后 AM 长期增强 TGF-β1 产生。长寿命AM持续产生TGF-β1被认为会长期刺激肺上皮细胞和成纤维细胞，导致肺纤维化。还表明，所产生的 TGF-β 会抑制石棉暴露个体的抗肿瘤免疫功能，并可能与间皮瘤的发展有关。

项目成果

Production of nitric oxide elevates nitrosothiol formation resulting in decreased glutathione in macrophages exposed to asbestos or asbestos substitutes

一氧化氮的产生会增加亚硝基硫醇的形成，导致接触石棉或石棉替代品的巨噬细胞中谷胱甘肽减少

• 发表时间: 2005
• 期刊: Archives of Toxicology 79・2
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光;三浦由恵;Tamako Nishiike
• 通讯作者: Tamako Nishiike

Involvement of IL-10 and Bcl-2 in resistance against an asbestos-induced apoptosis of T cells

• DOI: 10.1007/s10495-006-9235-4
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: APOPTOSIS
• 影响因子: 7.2
• 作者: Miura, Yoshie;Nishimura, Yasumitsu;Otsuki, Takemi
• 通讯作者: Otsuki, Takemi

Asbestos-related carcinogenesis and immunological effects (Focus lecture 1)

石棉相关的致癌作用和免疫学影响（焦点讲座1）

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biomeditical Research on Trace Elements 17・2
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui
• 通讯作者: Takemi Otsui

アスベスト暴露による肺胞マクロファージの機能変化

石棉暴露导致肺泡巨噬细胞的功能变化

• 发表时间: 2006
• 期刊: 臨床免疫 45・3
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光
• 通讯作者: 西村 泰光

Annals of The Global Asbestos Congress, GAC 2004 ((eds) Kazan, McClain, Abrams, Fernandes, Lyons & Farrise)

全球石棉大会年鉴，GAC 2004（（编）Kazan、McClain、Abrams、Fernandes、Lyons

• 发表时间: 2005
• 作者: 町田江美;上原里程;Yasumitsu Nishimura;Yoshie Miura;Takemi Otsui;大槻 剛巳;大槻 剛巳;西村 泰光;三浦由恵;Tamako Nishiike;Yasumitsu Nishimura
• 通讯作者: Yasumitsu Nishimura