酸化的損傷修複遺伝子MYHの消化管癌への関与についての研究

氧化损伤修复基因MYH参与消化道肿瘤的研究

基本信息

批准号：
17790258
负责人：
陶弘
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

MYH遺伝子の転写開始点上流領域に新規SNP-280G>Aの機能解析を行って、PXRとそのリガンドによる転写促進の解析に再現性がなかったため、このSNPによるPXR誘導の転写変化は見られなかった。さらに、酸化ストレスが存在する場合そのSNPによるMYHの転写促進あるいは抑制を調べるために、3種類の酸化ストレス誘導剤glucose oxidase, menadioneとH_2O_2をそれぞれ細胞にかけてのリポーターアッセーを行った。その結果、いずれもSNP-280G>Aによる転写変化を認められなかった。いままで4つMYH遺伝子のSNPsのtyping結果、IVS1+11C>Tの大腸癌との関連が統計学的に有意であった。さらに、発生部位別での調整で、遠位大腸に関してORは1.58になったが、P値は0.058であった。4つのSNPによって頻度が1%以上のhaplotypeが5つ構築された。IVS1+11Tのalleleを有したhaplotype(IVS1+11T-IVS6+35G-IVS10-2A-972C)のcrude ORは1.43、adjusted ORは1.56、さらに発生部位別で調整し、遠位大腸に関してORは1.81であった。いずれも、P値が0.05以下であった。以上の結果から、本研究は初めて日本人をベースにした研究でMYHのSNPやハプロタイプの散発性大腸癌との相関が示唆された。また、以前の論文で見っかったIVS10-2G alleleがリスクalleleと予想されたが、今回の解析では、P値が有意ではないが、大腸癌riskと逆相関の傾向があった。核酸除去修復遺伝子XRCC1のArg194Trp多型も似たような現象が見られ、それと同じメカニズムの可能性があるかどうか、更なる機能解析が必要である。

在MYH基因的转录起源的上游区域进行了新型SNP-280G> A的功能分析，PXR及其配体对转录促进的分析不可重现，因此没有观察到SNP对PXR诱导的转录变化。此外，在存在氧化应激的情况下，对细胞进行了报告基因测定，以研究SNP的转录促进或抑制MYH。结果，在任何一种情况下都没有观察到SNP-280G> a引起的转录变化。到目前为止，在四个MYH基因中键入SNP的结果表明IVS1+11C> T与结肠癌的关联具有统计学意义。此外，通过开发部位调整时，远端大肠的OR为1.58，但P值为0.058。四个SNP构建了五个单倍型，频率为1％或更高。具有IVS1+11T等位基因的原型或单倍型（IVS1+11T-IVS6+35G-IVS10-2A-972C）具有原油或1.43，调整或1.56，并且根据发育部位调整了OR，根据发育部位进行调整，远端大型Intestine是1.81。在这两种情况下，P值均低于0.05。以上结果表明，这项研究是首次基于日本的研究，它是MYH SNP和零星结肠癌的单倍型之间的相关性。此外，尽管我在上一篇论文中发现的IVS10-2G等位基因被预计为等位基因，但在该分析中，尽管P值并不显着，但仍存在与结肠癌风险成反比的趋势。在核酸切除修复基因XRCC1的ARG194TRP多态性中观察到了类似的现象，并且需要进一步的功能分析以确定是否存在相同的机制。