病態時における血液脳関門の破綻と医薬品による中枢神経系副作用の発現との関係解明

阐明病理状态下血脑屏障的破坏与药物引起的中枢神经系统副作用发生之间的关系

• 批准号: 17790117
• 负责人: 川上 純一
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine (2006-2007)University of Toyama (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790117/
• 关键词: 血液脳関門; 薬剤性痙攣; 中枢移行性; 脳虚血; 薬剤性痙彎

医薬品による中枢性痙攣発現の要因にはpharmacokinetics(PK)とpharmacodynamics(PD)によるものがある。PKの要因の一つとして血液脳関門(BBB)のバリアー能の破綻による中枢移行性の亢進が考えられる。痙攣を誘発する薬物としてtheophylline(TP)があり、TP関連痙攣を重篤化させる脳浮腫の発現機序として痙攣及び薬物による脳血管障害の可能性が示唆されている。本研究ではマウスを用いてBBB透過性に及ぼす薬物とそれにより惹起される痙攣の影響を評価することを目的とした。脳室内投与実験:TP又はnorfloxacin(NFLX)を脳室内に瞬時注入して痙攣発現の有無を観察した。静脈内投与実験:TP溶液(12又は18mg/mL)を痙攣発現まで静脈内定速注入した。TP+diazepam(DZP)群にはDZP(4mg/kg)前投与により痙攣が発現しない状態下で高投与量のTPを同時間低速注入した。痙攣発現時にfluoresceinを瞬時に尾静脈内投与し、5分後にその脳組織、血漿中濃度(Cbr、Cp)を測定した。みかけの脳組織移行率(Rc)、取り込みクリアランス(Ki)及び初期分布容積(Vi)を算出した。脳室内投与では、NFLXとTP共に投与量依存的に痙攣発現させた。痙攣発現によるKiの変化は認められずBBB透過性の変化は低いことが示唆された。静脈内投与では、TPの投与量依存的なRcとKiの上昇が見られた。一方、高投与量のTP群とTP+DZP群との間ではRcやKiに有意な差は見られなかった。以上の知見より、痙攣発現の有無と比較してTP濃度に依存したBBB透過性の上昇傾向の方が大きいと考えられた。

药物引起中枢性惊厥的原因包括药代动力学（PK）和药效学（PD）。 PK 的原因之一被认为是由于血脑屏障 (BBB) 屏障功能的破坏导致集中化增加。茶碱（TP）是一种引起惊厥的药物，有人认为惊厥和药物引起的脑血管障碍可能是脑水肿加重TP相关惊厥的机制。本研究的目的是评估药物对小鼠血脑屏障通透性和药物引起的惊厥的影响。脑室内给药实验：将TP或诺氟沙星(NFLX)瞬时注射入心室，观察有无抽搐。静脉给药实验：以恒定速率静脉注射TP溶液（12或18mg/mL）直至出现惊厥。 TP+地西泮（DZP）组，在预给予DZP（4mg/kg）不发生惊厥的情况下，同期低剂量注射高剂量TP。惊厥开始时，立即将荧光素注入尾静脉，5分钟后测定其脑组织和血浆浓度（Cbr、Cp）。计算表观脑组织迁移率（Rc）、摄取清除率（Ki）和初始分布体积（Vi）。当脑室内给药时，NFLX 和 TP 都会以剂量依赖性方式引起惊厥。由于抽搐的发生，Ki 没有观察到变化，这表明 BBB 通透性的变化较低。静脉注射后，观察到 TP 的 Rc 和 Ki 呈剂量依赖性增加。另一方面，高剂量TP组和TP+DZP组之间的Rc或Ki没有观察到显着差异。基于上述发现，认为BBB通透性随TP浓度而增加的趋势大于癫痫发作的有无。