ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との相互作用の機構解明

新型喹诺酮类药物与非甾体抗炎药的相互作用机制

基本信息

批准号：
09772050
负责人：
川上純一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との併用による中枢性痙攣の発現機序として、ニューキノロン剤によるGABAA受容体結合の阻害と非ステロイド性抗炎症剤によるその増強が報告されていが、その増強機構は明確化されていない,ノフルロキサシン(NFLX)とフェルビナク(FLB)の複合化合物(Hybrid-1)を用いた検討から、GABAA受容体におけるGABA結合部位のアニオン-サイトとカチオン-サイトに両薬物が結合し、両薬物間は母核のπ-πスタッキングによって安定な立体構造をとり得る可能性が示唆されている.本研究では、アフリカツメガエル卵母細胞外来遺伝情報発現系を用いて、カニクイザルの脳組織より単離したmRNAより受容体を発現させて、GABA誘発電流応答に対するHybrid-1、NFLX、FLBおよびGABAA受容体遮断薬であるビククリン(BCL)の作用を測定した.GABA応答に対して、NFLXは抑制作用を示したが、FLBは変化を与えなかった.、NFLXの抑制作用はFLBの共存により顕著に増強された.更に口ybrid-1はBCLやそのNFLXとFLBの等モル混合物よりも強力な濃度依存性のGABA応答抑制作用を有していた.これら薬物によるGABA応答抑制は競合阻害型で可逆的な抑制効果であった.GABA応答に対するHybrid-1の相対的な作用は卵母細胞の固定電位に依存せず、またHybrid-1は本実験条件におけるクロライド-イオンの平衡電位と一致するGABA応答の逆転電位を変化させなかった.以上の知見から、霊長類由来のGABA_A受容体に対しても両薬物によるGABA応答抑制が小動物由来の実験材料の場合と同様に観察されること、そして両薬剤によるGABA応答抑制にはGABAA受容体のGABA結合部位近傍における両薬物の分子間相互作用が密接に関与していることが分かった.

据报道，新型喹诺酮类药物对GABAA受体结合的抑制以及非甾体类抗炎药的增强作用是新型喹诺酮类药物与非甾体类抗炎药合用引起中枢性惊厥的机制。结构尚未明确，但使用诺氟沙星 (NFLX) 和联苯乙酸 (FLB) 的复合物 (Hybrid-1) 的研究表明，GABAA 受体中 GABA 结合位点的阴离子位点和阳离子位点尚未明确。有人提出，两种药物都与细胞质位点结合，并且两种药物可能通过母核中的π-π堆积形成稳定的三维结构。在本研究中，我们开发了一种在细胞中表达外源遗传信息的系统。使用食蟹猴脑组织的非洲爪蟾卵母细胞。我们从更多分离的 mRNA 中表达该受体，并测量了 Hybrid-1、NFLX、FLB 和 GABAA 受体阻断剂荷包牡丹碱 (BCL) 对 GABA 诱导的电流反应的影响。，NFLX表现出抑制作用，但FLB没有引起任何变化。FLB的共存显着增强了NFLX的抑制作用，并且BCL及其等摩尔浓度的NFLX和FLB的混合物对hybrid-1具有抑制作用。比具有依赖性的GABA反应抑制作用。这些药物对GABA反应的抑制是竞争性抑制型的、可逆的抑制作用。Hybrid-1对GABA反应的相对影响与电位无关， Hybrid-1并没有改变GABA反应的逆转电位，这与当前实验条件下氯离子的平衡电位一致。从上述发现来看，两种药物诱导的GABA反应相对于灵长类衍生的也有所增加GABA_A 受体的抑制作用与来自小动物的实验材料中观察到的相同，两种药物对 GABA 反应的抑制与 GABAA 受体 I 的 GABA 结合位点附近的两种药物的分子间相互作用密切相关。发现了。