ヒアルロン酸合成阻害剤を用いた抗線維化療法の開発

使用透明质酸合成抑制剂的抗纤维化疗法的开发

基本信息

批准号：
17770106
负责人：
柿崎育子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17770106/
关键词：
ヒアルロン酸 4-メチルウンベリフェロン合成阻害線維化

项目摘要

[目的]ヒアルロン酸は、癌の増殖や転移を促進し、血栓の形成や臓器の病的な線維化の過程で過剰に蓄積し、これらの病変の悪性化を促進する。本研究では、申請者らの研究グループにより発見され、その阻害機構を明らかにされたヒアルロン酸合成阻害剤4-メチルウンベリフェロン(MU)を用いた新しい治療法の開発を目指した基礎的な研究を行う。本年度は以下の知見を得た。[結果]1.MUのヒアルロン酸合成阻害機構に基づき、より効果的なヒアルロン酸合成阻害剤の探索を行った。種々のMU誘導体(水酸基やメチル基の数や位置の異なる誘導体)についての構造と阻害効果との関係を調べた結果、特にMUの水酸基が、ヒアルロン酸合成阻害に重要であることが明らかとなった2.ヒアルロン酸合成阻害効果を示したMU誘導体は、ヒアルロン酸合成量の低下に伴い、癌細胞の接着能と浸潤能を低下させた。3.ヌードマウスの皮下や腹腔に培養膵癌細胞を移植して膵癌モデルマウスを作製した。このマウスに、MU誘導体を投与した結果、癌の増殖と肝臓への遠隔転移が抑制され、マウスの生存日数は有意に引き延ばされた。4.培養細胞や実験動物を用いてMU誘導体とMUの効果を比較した結果、はじめに発見されたMU(胆道系疾患改善薬として普及している)よりもMU誘導体の方が効果や毒性の点において特に優れているわけではなかった。従って、現時点では臨床応用にはMUが最も近いことが示された。5.MUを各種培養細胞に作用させた結果、細胞層および培地中に分泌されるヒアルロン酸量の低下とともに細胞外マトリックスの各種線維性成分の低下が観察され、MUによる線維化の抑制が示唆された。

【目的】透明质酸促进癌症增殖和转移，在器官血栓形成和病理纤维化过程中过度积累，促进这些病变的恶变。本研究旨在利用申请人研究小组发现的一种透明质酸合成抑制剂4-甲基伞形酮(MU)开发一种新的治疗方法，其抑制机制已被阐明。今年，我们获得了以下知识。 [结果] 1.基于MU对透明质酸合成的抑制机制，寻找更有效的透明质酸合成抑制剂。通过研究各种MU衍生物（羟基和甲基的数量和位置不同的衍生物）的结构和抑制效果之间的关系，发现MU的羟基对于抑制透明质酸合成特别重要。 2.对透明质酸合成表现出抑制作用的MU衍生物，随着透明质酸合成量的减少，癌细胞的粘附和侵袭能力下降。 3.将培养的胰腺癌细胞皮下或裸鼠腹腔移植，制作胰腺癌模型小鼠。给这些小鼠施用MU衍生物的结果是，癌症生长和肝脏远处转移受到抑制，并且小鼠的生存期显着延长。 4.使用培养细胞和实验动物比较MU衍生物和MU的效果，结果发现MU衍生物比MU（作为改善胆道疾病的药物很受欢迎）更有效且毒性更大，这是最初发现它并不是特别擅长。因此，MU被证明是目前最接近临床应用的。 5.将MU应用于各种培养细胞后，观察到分泌到细胞层和培养基中的透明质酸量减少，以及细胞外基质的各种纤维成分减少，表明MU抑制纤维化。事情完成了。