クロマチン構造変換を介した心筋変性発症機序の解明 〜心臓のエピジェネティクス〜

通过染色质结构转变阐明心肌变性的发病机制 ~ 心脏表观遗传学 ~

• 批准号: 05J00700
• 负责人: 朝野 仁裕
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J00700/
• 关键词: 心臓; 心不全; 心筋症; エピジェネティクス; ヘテロクロマチン

慢性心不全の分子病態機序解明は循環器疾患における最重要課題の一つである。過去2年間の研究において示してきた心不全・心筋症においてエピジェネティクスがかかわる重要性をさらに深めるため、循環器疾患の中で最も一般的かつ重症度の高い疾患である重症慢性心不全の病態形成に関わるメカニズムを解明することを目標として研究を行った。心不全の胎児性遺伝子発現の再活性化が生じる理由およびその慢性期維持制御に果たす役割は未解明であり、「遺伝子発現の急性期応答と慢性期応答の発現制御機構は異なる」という仮説の下に,慢性心不全における細胞核クロマチンリモデリングが担う発現制御メカニズムの意義を検討した。マウス心筋細胞の転写活性化を核クロマチン構造の形態学的、及びGeneChip法により解析した。慢性心不全において転写活性の増大が示唆された。更に心不全動物モデル及びヒト心筋生検組織からの組織サンプルでは、病態下の細胞核ヘテロクロマチン構造の形態変化を認めた。次に心臓組織への再現性の良いクロマチン免疫沈降法(In Vivo ChIP法)を独自に開発し、マウス慢性心不全モデルを用いて病態形成に伴うエピジェネティック修飾変化を検討した。急性期・慢性期応答の間で胎児性遺伝子領域のヒストン翻訳後修飾変化を認めた。さらにこれらのクロマチン変化がヒト慢性心不全においても認められるか核内構造変化について、組織学的検討を行い、胎児性遺伝子発現、転写因子発現の動態とともに比較検討を行った。今回、難治性心不全の進展を惹起する遺伝子発現維持機構を考える上で、"細胞核内メモリー"という新しい病態概念を当てはめて検討したところ、慢性期病態モデルの分子メカニズムにエピジェネティックな遺伝子発現制御機構が果たす役割が大きいことが示唆された。(現在論文投稿中である。)本研究結果はその有用性が認められ第72回日本循環器病学会Young Investigator Awardに選出された。

阐明分子分子机制分子障碍是心血管疾病中最重要的问题之一。为了进一步加深表观遗传学在心力衰竭和心肌病中的重要性，在过去的两年中，它是心血管疾病的最常见和最严重的疾病，我们进行了致病性疾病。阐明所涉及的机制。心力衰竭导致胎儿基因表达的重新连接以及维持其慢性时期维持的作用，并揭示了“基因表达的急性反应和慢性反应的表达控制机制的假设是不同的” ，研究了细胞核染色质在慢性心力衰竭中造成的表达控制机制的重要性。通过形态学和核染色质结构的形态学和遗传方法分析了小鼠肌肉细胞的转移激活。慢性心力衰竭表明转移活性增加。此外，在从心力衰竭动物模型和人文心理结构的组织样本中，发现了病理学下细胞核异质素结构的形态变化。接下来，我们开发了一种独立的染色质免疫沉淀法（体内芯片法），该方法具有良好的重现性心脏组织，并检查了与使用小鼠慢性心力衰竭模型形成病理形成相关的表观遗传修饰。在急性期和慢性反应中，胎儿遗传区域的修饰在病变翻译后识别出来。此外，这些染色质的变化在人类慢性心力衰竭中也被识别出来，或者组织了核结构变化，并进行了可比的检查以及胎儿基因表达和转录因子表达的动力学。这次，当考虑导致顽固性心力衰竭进展的基因表达维持机制时，考虑了“细胞核记忆”的新病理概念时，慢性病理学模型的分子机制是表观遗传基因表达控制机制。扮演的角色很大。 （目前正在发表论文。）这项研究结果因其有用性而得到认可，并被选为第72届日本心血管社会青年研究员奖。

项目成果

Altered Epigenetic Memory with Chromatin Disruption in the End-Stage Failing Heart

终末期衰竭心脏中染色质破坏改变表观遗传记忆

• 发表时间: 2008
• 作者: Tsukamoto O;Minamino T;Okada K;Shintani Y;Takashima S;Kato H;Liao Y;Okazaki H;Asai M;Hirata A;Fujita M;Asano Y;Yamazaki S;Asanuma H;Hori M;Kitakaze M.;Liao Y;Liao Y;朝野仁裕
• 通讯作者: 朝野仁裕

METHOD FOR DIAGNOSING ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA

心律失常性右心室发育不良的诊断方法

• 发表时间: 2004