変異SOD1による運動ニューロン選択的変性の分子メカニズム

SOD1突变导致运动神经元选择性变性的分子机制

• 批准号: 16790500
• 负责人: 金 然正
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790500/
• 关键词: S uperoxide dismutase 1; 家族性筋萎縮性側索硬化症; phospholipase A2; iPLA2; Superoxide dismutase 1; 凝集; 遊離不飽和脂肪酸; 凝集体; 不飽和脂肪酸

S uperoxide dismutase 1(SOD1)の遺伝子変異が原因である家族性筋萎縮性側索硬化症は、運動ニューロン及びアストロサイトにおいて凝集体が観察されるなど、コンフォメーション病としての特徴を持つ。病態における凝集形成はコンフォメーション異常の変異SOD1がシャペロンやプロテアソームなどのタンパク質品質管理システムの処理能力を上回る結果であり、凝集体形成を促進する物質の関与が推測される。これらのことから、変異SOD1の凝集における不飽和脂肪酸の効果を試験管内で検討した。平成16年度から現在に至るまで、不飽和脂肪酸が変異SOD1の凝集を促進させる物質であることを見出した。細胞内遊離不飽和脂肪酸の増加原因とSOD1凝集の相関性を探るため、Neuro2、HeLa、HEK293細胞を用いモデル系を樹立した。Bovine serum aluminを用い、脂肪酸を細胞に取り入れた結果、試験管内のSOD1の凝集と同様、不飽和脂肪酸により変異SOD1の凝集が促進された。不飽和脂肪酸の増加はphospholipase A2によるものではないかと考え、RNAi法を用い、細胞レベルで検討した。その結果、カルシウム非依存性iPLA2のRNAiにより変異SOD1の凝集は減少した。これらの結果から、iPLA2が変異SOD1の凝集に関わる因子であり、家族性筋萎縮性側索硬化症の治療に向けた標的として考えられた。

由upoo氧化物歧化酶1（SOD1）中的基因突变引起的家族性肌萎缩性侧索硬化症的特征是构象疾病，在运动神经元和星形胶质细胞中观察到骨料。病理条件下的聚集形成导致构象异常突变体SOD1超过蛋白质质量控​​制系统（例如伴侣蛋白酶体）的吞吐量，并且假定促进聚集形成的物质的参与。从这些结果中，研究了不饱和脂肪酸对突变SOD1聚集的影响。从2004年到现在，我们发现不饱和脂肪酸是促进突变SOD1聚集的物质。为了研究增加细胞内不饱和脂肪酸和SOD1聚集的原因之间的相关性，使用Neuro2，HeLa和HEK293细胞建立了模型系统。由于使用牛血清铝将脂肪酸掺入细胞中，不饱和脂肪酸促进了突变SOD1的聚集，就像体外SOD1聚集一样。不饱和脂肪酸的增加被认为是由于磷脂酶A2引起的，RNAi方法用于在细胞水平上进行研究。结果，非钙依赖性的IPLA2 RNAi降低了突变体SOD1的聚集。这些结果表明，IPLA2是突变SOD1聚集的一个因素，被认为是治疗家族性肌萎缩性侧硬化症的靶标。

项目成果

Unsaturated fatty acids induced cytotoxic aggregate formation of amyotrophic lateral sclerosis-induced superoxide dismutase 1 mutants

不饱和脂肪酸诱导肌萎缩侧索硬化症诱导的超氧化物歧化酶1突变体的细胞毒性聚集体形成

• 发表时间: 2005
• 期刊: The Journal of Biological Chemistry 280・22
• 作者: Yeon-Jeong Kim;Reiko Nakatomi;Takumi Akagi;Tsutomu Hashikawa;Ryosuke Takahashi
• 通讯作者: Ryosuke Takahashi

コンフォメーション病のしくみ

构象疾病的机制

• 发表时间: 2005
• 期刊: BIO Clinica 20・7
• 作者: 金 然正;高橋 良輔
• 通讯作者: 高橋 良輔