成人T細胞白血病ウイルス関連ミエロパチーの発症を規定する宿主要因と病態の解明に関する研究

阐明决定成人T细胞白血病病毒相关性脊髓病发病的宿主因素和病理学的研究

• 批准号: 04F04498
• 负责人: 納 光弘
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04498/
• 关键词: HTLV-I; HAM; TSP; Tax; 転写活性化; 分子系統樹

HLA-DRB1^*0101が鹿児島、イラン双方において無症候性キャリアー(HC)群よりHAM患者群で高頻度であり、共通のHAM発症促進因子であることを報告した。一方、日本人、イラン人に感染しているHTLV-I株の塩基配列を解析した結果、イラン株Taxの塩基配列は以前HAMになりやすい株として報告した鹿児島のTax subgroup Aと共通の4つの塩基置換(2アミノ酸変異を伴う)に加え6つの塩基置換(4アミノ酸変異を伴う)を持っており、共にHTLV-IのCosmopolitan A groupに属するものの異なったSubgroupを形成していた。イラン株Tax、鹿児島株Tax subgroup A, B株の発現ベクターを構築してluciferase assayを行い転写活性化能を比較したが、LTRおよびNFκBプロモーターに対する転写活性化能に差は認められなかった。興味深いことに、イラン株Rexフレームの終止コドン部位には、7811のAがGに置換することによりstop codon(TGA)がTrpをコードするTGGとなり、以降フレームがずれてC末に20アミノ酸長いRexをコードすることを見いだした。各Rexの機能の相違について解析中である。さらに、HAM発症に関与する非HLA因子として、IL-10-592A/C SNPがHAM発症とHCにおける低プロウイルス量の双方と関連することを報告したが、IL-10により制御を受けるT細胞上の共刺激分子の発現量について、HTLV-1感染者ではCD8陽性T細胞における共刺激分子の発現が低下しており、特にCD8+CD28-細胞はHAM患者でHCより有意に低かった。CD8+CD28-細胞中にはHTLV-1特異的CTLが含まれ、フェノタイプ、サイトカイン産生能、細胞障害活性においてHAMとHCとで機能的な差を認め、共刺激分子の発現が減弱することがT細胞のTCRシグナル伝達に影響を与え、HAM発症に関与する可能性が示唆された。

我们报道，在鹿儿岛和伊朗，HLA-DRB1^*0101在HAM患者中比在无症状携带者（HC）中更常见，并且是促进HAM发展的共同因素。另一方面，对感染日本人和伊朗人的HTLV-I毒株的核苷酸序列进行分析，发现伊朗毒株Tax的核苷酸序列与鹿儿岛Tax亚群A有四个共同的核苷酸序列，即先前报道为易发生HAM的菌株，其具有1个碱基取代（伴随2个氨基酸突变）和6个碱基取代（伴随4个氨基酸突变），均属于HTLV-I的Cosmopolitan A组，但形成。不同的亚组。我们构建了伊朗菌株Tax和鹿儿岛菌株Tax亚组A和B的表达载体，并进行荧光素酶测定来比较它们的转录激活能力，但没有观察到它们的LTR和NFκB启动子的转录激活能力存在差异。有趣的是，在伊朗毒株Rex框架的终止密码子位点中，将7811中的A替换为G，终止密码子（TGA）变成编码Trp的TGG，之后框架发生移位，C端为20个氨基酸酸比雷克斯长我找到了代码。我们目前正在分析每个雷克斯的功能差异。此外，作为参与 HAM 发育的非 HLA 因子，我们报道 IL-10-592A/C SNP 与 HAM 的发育和 HC 中的低前病毒载量相关；如上所述，HTLV-1感染者中CD8+T细胞中共刺激分子的表达水平降低，特别是HAM患者中CD8+CD28-细胞中共刺激分子的表达水平显着低于HC。 CD8+CD28-细胞含有HTLV-1特异性CTL，HAM和HC在表型、细胞因子产生能力和细胞毒活性方面存在功能差异，并且表明这可能是共刺激分子的表达减弱。影响 T 细胞中的 TCR 信号传导并参与 HAM 的发育。

项目成果

Apal polymorphism of vitamin D receptor gene is associated with susceptibility to HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in HTLV-1 infected individuals.

维生素 D 受体基因 Apal 多态性与 HTLV-1 感染个体对 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫的易感性相关。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of the Neurological Sciences 232・1-2
• 作者: Saito M;et al.
• 通讯作者: et al.

Differences in viral and host genetic risk factors for development of human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis between Iranian and Jananese HTLV-1-infected individuals.

伊朗和印尼 HTLV-1 感染者之间发生人类 T 细胞淋巴细胞病毒 1 型 (HTLV-1) 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫的病毒和宿主遗传危险因素的差异。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of General Virology 86
• 作者: Saito M;et al.;Sabouri AH et al.
• 通讯作者: Sabouri AH et al.

Longer dinucleotide repeat polymorphism in matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene promoter which correlates with higher HTLV-1 Tax mediated transcriptional activity influences the risk at HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP

基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 基因启动子中较长的二核苷酸重复多态性与较高的 HTLV-1 Tax 介导的转录活性相关，影响 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫 (HAM/TSP) 的风险

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Neuroimmunology 156
• 作者: Kodama D;Sabouri AH et al.
• 通讯作者: Sabouri AH et al.

Serum concentration and genetic polymorphism in the 5'-untraslated region of VEGF is not associated with susceptibility to HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in HTLV-1 infected individuals.

HTLV-1 感染个体中 VEGF 5-非翻译区域的血清浓度和遗传多态性与 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫 (HAM/TSP) 的易感性无关。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of the Neurological Sciences 219
• 作者: Saito M;Sabouri AH et al.
• 通讯作者: Sabouri AH et al.