抗腫瘍性抗生物質アポトリジンの合成及び化学生物学的研究

抗肿瘤抗生素阿泊托利定的合成及化学生物学研究

• 批准号: 04F04115
• 负责人: 戸嶋 一敦
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04115/
• 关键词: アポトリジン; 抗生物質; 全合成; アポトーシス; 癌; 保護基; ベンジル基; 光脱保護; アルドール反応

アポトリジン(1)は、新規20員環マクロリド抗生物質であり、アデノウイルス癌遺伝子形質転換細胞に対してのみ特異的にアポトーシスを誘導する新物質である。さらに、米国国立ガン研究所(NCI)によるスクリーニングの結果において、1は、37000の抗生物質の中で、上位0.1%に入る癌細胞に対する特異性を持っていることが報告されている。また、構造的特徴としては、ジエン、トリエン構造を含む20員環マクロラクトン部分、6員環ヘミアセタール構造を含む側鎖部分、および3つの糖が配糖化された複雑な高次構造を有している。本年度の研究において、この複雑かつ有用なアポトリジン(1)の独自の新しい経路による全合成を検討した。その結果、アポトリジンのC17-C28に相当する鍵合成中間体の合成研究において、有機合成化学で広く用いられている保護基であるベンジル基の新たな脱保護法を見出した。ベンジル基は、通常、水素添加により脱保護されることが知られている。しかし、本研究において、ベンジル基が、アセトニトリル中、2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ)の存在下、365nmの光を照射することで、速やかに脱保護され、対応するアルコールを高収率で与えることを見出した。さらに、本脱保護法において、上記の3つの要素、アセトニトリル、DDQおよび光照射が必要不可欠な要素であることが確認された。また、p-メトキシベンジル基も同様に、脱保護されることを見出すと同時に、ベンジル基とp-メトキシベンジル基の両方を有する基質において、DDQのみでは、p-メトキシベンジル基が選択的に脱保護され、光を照射すると、両方の保護基が脱保護される基質選択的な脱保護法を開発した。本脱保護法は、アポトリジンの合成研究のみならず、多くの合成研究に広く用いられることが期待される新手法である。

载脂蛋白（1）是一种新型的20元环大环抗生素，是一种新物质，专门诱导凋亡仅诱导腺病毒癌基因转化细胞。此外，在美国国家癌症研究所（NCI）筛查的结果中，据报道1对癌细胞具有特异性，该癌细胞位于37,000个抗生素中的最高0.1％。此外，结构特征包括一个含有二烯和三烯结构的20多元的大分子部分，一个含有6元的半胶结构的侧链部分以及一个复杂的，更高阶的结构，其中三个糖被糖含糖。在今年的研究中，我们通过独特的新途径调查了这种复杂且有用的亚丁氏胺（1）的总合成。结果，在合成与阿哌三的C17-C28相对应的关键合成中间体中，我们发现了一种脱旋触触的新方法，苄基团是一种在有机合成化学中广泛使用的保护基团。通常已知苄基是通过氢化脱离的。然而，在这项研究中，发现在2,3-二氯-5,6-二氯-5,6-二氯-P-苯醌（DDQ）的存在下，乙二醇在乙腈中以365 nm光的照射迅速抛弃。此外，已经证实，以上三个元素，乙腈，DDQ和光照射是这种脱缘方法中的基本要素。此外，我们还发现，p-甲氧基苯基基团以相同的方式脱离，与此同时，已经开发了一种底物选择性脱身方法，在该方法中，在具有苄基和p-甲氧基苯基基团的底物中，P-甲氧基苯基组单独使用P-甲氧基苯甲酰基，并在ddq均与DDQ组合进行了反应。这种脱身方法是一种新方法，预计不仅将广泛用于亚丁胺的合成研究，而且还用于许多合成研究。

项目成果

Synthetic studies on apoptolidin : synthesis of the C12-C28 fragment via highly stereoselective aldol reaction

凋亡素的合成研究：通过高度立体选择性羟醛反应合成 C12-C28 片段

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tetrahedron Letters 45・48
• 作者: I.W.Hwang;T.K.Ahn;D.M.Ko;D.-Kim;T.Kamada;T.Nakamura;A.Tsuda;A.Osuka;M.A.Rahim;K.Abe
• 通讯作者: K.Abe