p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発

开发低氧细胞放射增敏剂，通过抑制 p53 减少对正常细胞的损伤

基本信息

批准号：
15790671
负责人：
宇都義浩
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究目的は,従来のニトロイミダゾール型低酸素細胞放射線増感剤にp53を"一過的かつ可逆的"に阻害する機能を付加することにより低酸素腫瘍細胞の放射線感受性を高めつつ,腫瘍組織周辺に存在する正常細胞の細胞死(副作用)を低減するバイファンクショナル低酸素細胞放射線増感剤の開発である.本年度は,TX-2004,TX-2071及びTX-2072を用いて,野生型p53を組み込んだH1299/wtp53細胞と変異型p53を組み込んだH1299/mp53細胞に対する温熱死の防護効果を調べた.コントロール化合物としてpifithrin-αおよびpifithrin-βを用いた.その結果,H1299/wtp53細胞において,TX-2004はpifithrin-αおよびpifithrin-βと同等のp53依存的細胞死の防護が見られた.しかしながら,H1299/mp53細胞においても細胞死が見られたことから,p53特異的な作用機構であるとは決定できなかった.次に,更なる構造活性相関としてTX-2004のメチレンリンカーの長さを変化させたTX-2088(メチレン鎖=3)及びTX-2112(メチレン鎖=4)を合成し,同様にp53依存的細胞死の防護を調べた.その結果,H1299/wtp53細胞の温熱処理による細胞死に対して,TX-2088はTX-2004よりも高い防護効果を示した.よって,標的部位は不明であるが,イミノチアゾール骨格と2-ニトロイミダゾール骨格の間の距離にはある程度の自由度があり,メチレン鎖が3つのTX-2088の方がより空間的相互作用が有利に働くと考えられる.これらの結果は本研究にて初めて得られたものであり,本研究目的である「p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発」に対して極めて重要な知見であることが示唆された.

本研究的目的是通过在常规硝基咪唑类缺氧细胞放射增敏剂的基础上添加“瞬时可逆”抑制p53的功能，提高缺氧肿瘤细胞的放射敏感性，同时增加肿瘤周围正常组织的放射敏感性。这是减少细胞死亡（副作用）的双功能缺氧细胞放射增敏剂的开发。今年，我们将使用TX-2004、TX-2071和TX-2072来开发整合野生型p53的H1299。我们研究了热死亡对 H1299/mp53 细胞和掺入突变 p53 的 H1299/mp53 细胞的保护作用。我们使用 Pifithrin-α 和 Pifithrin-β 作为对照化合物。在 H1299/mp53 细胞中，TX-2004 表现出与 pifithrin-α 和 pifithrin-β 相同的针对 p53 依赖性细胞死亡的保护作用，但在 H1299/mp53 细胞中也观察到细胞死亡。因此，不能确定其作用机制是p53特异性的。接下来，作为进一步的构效关系，TX-2088（亚甲基链=3）和TX-2112（合成了亚甲基链= 4)并类似地检查了对p53依赖性细胞死亡的保护作用，结果表明，TX-2088对H1299/wtp53细胞的热处理引起的细胞死亡具有比TX-2004更高的保护作用。。尽管目标位点未知，但亚氨基噻唑骨架和2-硝基咪唑骨架之间的距离存在一定程度的自由度，并且具有三个亚甲基链的TX-2088被认为具有更有利的空间相互作用。这些结果是本研究中首次获得的，对于本研究的目的非常有用，“开发一种低氧细胞放射增敏剂，通过抑制 p53 来减少对正常细胞的损伤。”这表明这是一种重要发现。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations.

持续施用缺氧细胞毒素与温和温度热疗相结合的有用性，参考对静止肿瘤细胞群的影响。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
International Journal of Hyperthermia (in press)
影响因子：
0
作者：
Shin-ichiro Masunaga;Yoshihiro Uto;Tetsuya Oshikawa;Suzuki Kenji;Hideko Nagasawa;Yoshihiro Uto;Shin-ichiro Masunaga
通讯作者：
Shin-ichiro Masunaga

TX-1877, a bifunctional hypoxic cell radiosensitizer, enhances anticancer host response : Immune cell migration and nitric oxide production

TX-1877，一种双功能缺氧细胞放射增敏剂，增强抗癌宿主反应：免疫细胞迁移和一氧化氮产生

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Int J Cancer 116・4
影响因子：
0
作者：
Nakamura E;Megumi Y;Kobayashi T;Kamoto T;Ishitoya S;Terachi T;Tachibana M;Matsushiro H;Habuchi T;Kakehi Y;Ogawa O.;Tetsuya Oshikawa
通讯作者：
Tetsuya Oshikawa

Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells

抗血管药物ZD6126与缺氧细胞毒素治疗的组合，参考对静止肿瘤细胞的影响以及对肿瘤细胞p53状态的依赖性

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Oncology Report 14・2
影响因子：
0
作者：
S.Masunaga;K.Ono;他9名
通讯作者：
他9名

紅林淳一: "乳癌の内分療法抵抗性克服を目指した研究:Hypoxic cytotoxinsを用いた実験"乳癌基礎研究. 12巻. 35-38 (2003)

Junichi Kubayashi：“旨在克服乳腺癌内部治疗耐药性的研究：使用缺氧细胞毒素的实验”乳腺癌基础研究第 12 卷 35-38 (2003)。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Nagasawa Hideko: "Antiangiogenic hypoxic cytotoxin TX-402 inhibits hypoxia-inducible factor 1 signaling pathway"Anticancer Research. 23巻. 4427-4434 (2003)

Hideko Nagasawa：“抗血管生成缺氧细胞毒素 TX-402 抑制缺氧诱导因子 1 信号通路”《抗癌研究》23. 4427-4434 (2003)。

DOI：
发表时间：
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作者：
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宇都義浩其他文献

マクロファージ活性化能を有する糖ハイブリッド低酸素細胞放射線増感剤の創製

具有巨噬细胞激活能力的糖杂合缺氧细胞放射增敏剂的研制

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nagasawa H;Uto Y;Kirk KL;Hori H;Yoshihiro Uto;Yoshihiro Uto;Hideko Nagasawa;Kazuto Ohkura;Shin-ichiro Masunaga;中江崇;新元優也,宇都義浩,遠藤良夫,安部千秋,中島宏一郎,佐野圭一郎,佐々木有紀,皆巳和賢,前澤博,増永慎一郎,中田栄司,堀均;辻祐亮,宇都義浩,中田栄司,永澤秀子,河野悠介,藤田秀司,千葉一裕,堀均;金園剛行,宇都義浩,中江崇,柴田明奈,中島宏一郎,佐野圭一郎,富永正英,前澤博,中田栄司,堀均;中江崇,宇都義浩,安部千秋,新元優也,金園剛行,中島宏一郎,佐野圭一郎,富永正英,前澤博,増永慎一郎,遠藤良夫,中田栄司,堀均;宇都義浩,安部千秋,新元優也,中江崇,中島宏一郎,佐野圭一郎,遠藤良夫,皆巳和賢,前澤博,増永慎一郎,中田栄司,堀均;柴田明奈;堀均,宇都義浩,永澤秀子,島村真里子,稲山誠一,上原至雅;宇都義浩,遠藤良夫,前澤博,永澤秀子,堀均;皆巳和賢,宇都義浩,中江崇,中田栄司,永澤秀子,堀均,前澤博;宇都義浩,中江崇,佐々木有紀,安部千秋,中島宏一郎,新元優也,佐野圭一郎,遠藤良夫,皆巳和賢,前澤博,中田栄司,永澤秀子,堀均,;中島宏一郎,中江崇,柴田明奈,田中智子,宇都義浩,富永正英,前澤博,中田栄司,永澤秀子,堀均;柴田明奈,中江崇,滝口公康,宇都義浩,中田栄司,永澤秀子,堀均;皆巳和賢,宇都義浩,中江崇,中田栄司,永澤秀子,堀均,前澤博;滝口公康;宇都義浩;滝口公康,荒井健,辻祐亮,永澤秀子,宇都義浩,中田栄司,鬼塚伸也,野中孝一,藤岡ひかる,堀均;三宅講太朗,西岡将規,杉本光司,宮谷知彦,宇都義浩,永澤秀子,堀均,島田光生;宇都義浩,堀均,永澤秀子;宇都義浩,富永正英,中江崇,田中智子,村上綾,佐々木有紀,柴田明奈,中島宏一郎,中田栄司,永澤秀子,堀均;荒井健,宇都義浩,岡村菜摘子,滝口公康,村上綾,永澤秀子,堀均;田中智子,宇都義浩,富永正英,中江崇,村上綾,永澤秀子,堀均;滝口公康,宇都義浩,岡村菜摘子,村上綾,永澤秀子,鬼塚伸也,野中孝一,藤岡ひかる,堀均;宇都義浩,永澤秀子,堀均
通讯作者：
宇都義浩,永澤秀子,堀均