DNAに作用するスレーディングインターカレータ型低酸素細胞放射線増感剤の開発

开发作用于DNA的滑动嵌入器型缺氧细胞放射增敏剂

• 批准号: 13770507
• 负责人: 宇都 義浩
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770507/
• 关键词: 低酸素細胞放射線増感剤; スレーディングインターカレータ; DNA結合分子; p53タンパク; pifithrin-α; ナフタレンジイミド; 2-ニトロイミダゾール

本年度の目的は,DNA結合型の低酸素細胞放射線増感剤の開発であり,これまでに,スレーディングインターカレータであるナフタレンジイミド分子にメチレンアミド側鎖を介して2つの2-ニトロイミダゾール分子を導入したTX-1932の合成に成功している.TX-1932は低濃度(0.01mM)において有効増感率1.6を超える増感効果を有するが,水溶性が低く,また難水溶性であることが問題であった.TX-1932の水溶性を高める目的で種々の誘導体化を行ったものの,水溶性が上がると同時に細胞毒性も高くなり,本来の放射線照射下で抗腫瘍効果を示す放射線増感剤としては不適格であった.そこで,本年度は,DNAに直接結合するのではなく,DNAに結合して転写調節を行うp53タンパクに特異的に結合する分子に放射線増感効果を持たせた分子設計・合成を行った.p53タンパクに特異的に結合する分子としては,現在pifithrin-αが唯一の分子として知られている.pifithrin-αの構造的特長として,テトラハイドロイミノチアゾール環にメチルアセトフェノンが結合している.そこで,メチルベンゼン基を2-ニトロイミダゾール基に置換することにより,p53タンパク結合性を保持しかつ放射線増感効果を有するのではないかと考えた.この考えのもとに分子設計・合成したTX-2004は,TX-1932と比較して高い水溶性(水・オクタノール分配係数(P)=1.76),比較的低い細胞毒性(MTT IC_<50>=0.3mM, EMT6/KU細胞),非常に高い増感効果(増感率(ER)=1.85(0.01mM))を有することを明らかにした.また,TX-2004の水溶性を高めたTX-2051も合成に成功しており,今後はTX-2004とあわせてさらなる生物活性の検討を行い,日本初の放射線増感剤の創製を目指していく予定である.

今年的目的是开发一种DNA结合的缺氧细胞放射增敏剂，到目前为止我们已经通过亚甲基酰胺侧链将两个2-硝基咪唑分子连接到萘二酰亚胺分子上，萘二酰亚胺分子是一种螺纹嵌入剂。 1932已成功合成。TX-1932在低浓度（0.01mM）下有效致敏率超过1.6。虽然有增敏作用，但问题是水溶性低，水溶性差。为了增加TX-1932的水溶性，进行了各种衍生化，但同时水溶性增加。它还具有较高的细胞毒性，使其不适合作为在原始放射线照射下表现出抗肿瘤作用的放射增敏剂。因此，今年我们开发了一种与DNA结合而不是直接与DNA结合的药物。我们设计并合成了一种具有放射增敏作用的分子，可以特异性地与p53蛋白结合，从而调节转录。pifithrin-α是目前唯一与p53蛋白特异性结合的分子。pifithrin-α的结构特征是甲基苯乙酮。与四氢亚氨基噻唑环结合。因此，我们认为通过用2-硝基咪唑基团取代甲苯基团，可以维持p53蛋白结合并具有放射增敏作用，基于这个想法，我们进行了分子设计，合成的TX-2004具有更高的水溶性。与 TX-1932 相比，水-辛醇分配系数 (P) = 1.76) 和相对较低的细胞毒性 (MTT)。 IC_<50>=0.3mM，我们还合成了增加TX-2004水溶性的TX-2051，我们计划与TX-2004一起进一步研究其生物活性，旨在创造日本第一个放射增敏剂。