DNAに作用するスレーディングインターカレータ型低酸素細胞放射線増感剤の開発

开发作用于DNA的滑动嵌入器型缺氧细胞放射增敏剂

• 批准号: 13770507
• 负责人: 宇都 義浩
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770507/
• 关键词: 低酸素細胞放射線増感剤; スレーディングインターカレータ; DNA結合分子; p53タンパク; pifithrin-α; ナフタレンジイミド; 2-ニトロイミダゾール

本年度の目的は,DNA結合型の低酸素細胞放射線増感剤の開発であり,これまでに,スレーディングインターカレータであるナフタレンジイミド分子にメチレンアミド側鎖を介して2つの2-ニトロイミダゾール分子を導入したTX-1932の合成に成功している.TX-1932は低濃度(0.01mM)において有効増感率1.6を超える増感効果を有するが,水溶性が低く,また難水溶性であることが問題であった.TX-1932の水溶性を高める目的で種々の誘導体化を行ったものの,水溶性が上がると同時に細胞毒性も高くなり,本来の放射線照射下で抗腫瘍効果を示す放射線増感剤としては不適格であった.そこで,本年度は,DNAに直接結合するのではなく,DNAに結合して転写調節を行うp53タンパクに特異的に結合する分子に放射線増感効果を持たせた分子設計・合成を行った.p53タンパクに特異的に結合する分子としては,現在pifithrin-αが唯一の分子として知られている.pifithrin-αの構造的特長として,テトラハイドロイミノチアゾール環にメチルアセトフェノンが結合している.そこで,メチルベンゼン基を2-ニトロイミダゾール基に置換することにより,p53タンパク結合性を保持しかつ放射線増感効果を有するのではないかと考えた.この考えのもとに分子設計・合成したTX-2004は,TX-1932と比較して高い水溶性(水・オクタノール分配係数(P)=1.76),比較的低い細胞毒性(MTT IC_<50>=0.3mM, EMT6/KU細胞),非常に高い増感効果(増感率(ER)=1.85(0.01mM))を有することを明らかにした.また,TX-2004の水溶性を高めたTX-2051も合成に成功しており,今後はTX-2004とあわせてさらなる生物活性の検討を行い,日本初の放射線増感剤の創製を目指していく予定である.

今年的目的是开发一种结合DNA的缺氧细胞辐射敏化剂，到目前为止，我们已经成功合成了TX-1932，该蛋白TX-1932通过甲基烯酰胺侧链引入了两个2-硝基咪唑分子，进入分层酸萘二酰胺分层。 TX-1932在低浓度（0.01 mm）下具有超过1.6的敏感性，但其水溶性较低，水溶性较差。尽管进行了各种衍生化以提高TX-1932的水溶性，但它也提高了其水溶性，并且是不适当的辐射敏化剂，它在原始辐射照射下表现出抗肿瘤作用。因此，今年，它与DNA结合而不是直接结合DNA。我们设计和合成了与p53蛋白特别结合的分子（调节转录）具有辐射敏感性的作用。 Pifithrin-α目前被称为唯一专门结合p53蛋白的分子。 pifithrin-α的结构特征是甲基乙酮与四核氧化唑环结合。因此，我们认为，通过用2-硝基咪唑基替换甲基苯基，它保留了p53蛋白的结合特性并具有辐射敏感性的作用。基于这个想法，设计和合成的TX-2004与TX-1932相比，具有更高的水溶性（水 - 辛醇分配系数（P）= 1.76）和相对较低的细胞毒性（MTT）。已经揭示了它具有很高的敏化作用（敏化因子（ER）= 1.85（0.01 mm））。它也已成功合成了TX-2051，该TX-2051提高了TX-2004的水溶性，并将与TX-2004结合进一步研究其生物学活性，并旨在创建日本的第一个放射性增强剂。