精神疾患におけるsensorimotor gating機能異常の分子機構の解明

阐明精神疾病中感觉运动门控功能障碍的分子机制

基本信息

批准号：
15790636
负责人：
中村和裕
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790636/
关键词：
sensorimotor gating prepulse inhibition ゲノム精神疾患マウス Sensorimotor gating

项目摘要

本研究においてはsensorimotor gating機能に異常を有するNZWマウスを材料として、(1)sensorimotor gating機能を司る遺伝子を同定する。(2)寄与する遺伝子多型の部位を特定する。(3)原因となる神経活動の変化をきたす脳の領域を特定することを目的とした。sensorimotor gating機構は年齢が進むとともに段階的に発達していくが、私はsensorimotor gatingを理論的に反映するprepulse inhibition testを用いたQTL解析を行い、マウス染色体上の高感受性領域を同定した。次にその領域に存在する既知の遺伝子の内、脳に発現している遺伝子について、正常なsensorimotor gatingを示すNZBマウスと低値を示すNZWマウス間でmRNAの発現量を比較したところ、NZWマウスにおいて最も顕著に発現量低下が認められたのはセロトニン合成酵素であるtryptophan hydroxylase 1(TPH1)だった。更にTPH1遺伝子の塩基配列をマウスの複数の系統で調べたところ、プロモーターと3'非翻訳領域にNZWマウスでは遺伝子多型が存在することがわかった。ルシフェラーゼレポーター法で調べた結果、両領域での多型はTPH1発現量低値に寄与していた。興味深いことに酵素学的解析からTPH1はTPH2より酵素活性が高く、それは成体ではなく、発達段階において顕著であった。実際、NZWマウス脳幹raphe核で認められたセロトニン量低値は生後3週齢に限定されていて、成体では正常量だった。NZWマウスと同様の多型はSWRマウスでも認められたが、SWRマウスにおいても生後3週齢のセロトニン量低値とprepulse inhibition低値がみられた。次にTPHの阻害剤である、PCPAを用いてsensorimotor gatingの発達にセロトニンが要求されるcritical period同定を試みた結果、生後21日から24日の間であるとわかった。薬理学的、細胞生物学的解析から生後21日から24日の間の適量のセロトニン要求性というのは5HT_<1A>受容体とactin polymerizationを介していることを見いだした。本研究により、正常なsensorimotor gatingを獲得するためには発達段階での正常なセロトニン量保持が必須であることがわかった。本研究の成果は学術雑誌投稿、2005年2月21日現在審査中である。

在这项研究中，我们使用具有异常感觉运动门控函数的NZW小鼠作为识别（1）控制感觉运动门控函数的基因的材料。（2）确定造成遗传多态性的部位。（3）目的是确定大脑的区域，导致神经活动的变化。随着年龄的发展，感觉运动门控机制会逐渐发展，但是我使用预硫次抑制测试进行了QTL分析，从理论上讲，该测试从理论上反映了感觉运动门控，并确定了对小鼠染色体的高度敏感区域。接下来，在该区域中存在的已知基因中，在显示正常的感觉运动门控和NZW小鼠的NZB小鼠之间比较了mRNA的表达水平。表达水平最明显的降低是色氨酸羟化酶1（TPH1），一种5-羟色胺合酶。此外，当在多只小鼠中检查TPH1基因的核苷酸序列时，发现启动子和3'未翻译区域的NZW小鼠中存在遗传多态性。由于使用荧光素酶报告基因方法进行了研究，这两个区域的多态性都导致TPH1表达水平较低。有趣的是，酶促分析表明，TPH1的酶活性高于TPH2，TPH2在发育阶段而不是成年人。实际上，在NZW小鼠的脑干raphe核中观察到的低羟色胺水平限制为3周龄，成年人正常。在SWR小鼠中观察到与NZW小鼠相同的多态性，但是在SWR小鼠中，还观察到3周龄时的5-羟色胺水平和低抑制水平。接下来，我们试图确定使用TPH抑制剂PCPA开发感觉运动门控需要羟色胺的关键时期，发现它是出生后21至24天之间的。药理学和细胞生物学分析表明，出生后第21至24天之间的中度5-羟色胺需求通过5HT_ <1A>受体和肌动蛋白聚合。这项研究表明，正常的5-羟色胺水平在发育阶段至关重要，以实现正常的感觉运动门控。这项研究的结果已提交给学术期刊，并正在截至2005年2月21日。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Dissection of the role of MHC class II A and E genes in autoimmune susceptibility in murine lupus models with intragenic recombination.

剖析 MHC II 类 A 类和 E 类基因在具有基因内重组的小鼠狼疮模型中自身免疫易感性中的作用。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Proc Natl Acad Sci USA. 101
影响因子：
0
作者：
Zhang D;Fujio K;Jiang Y;et al.
通讯作者：
et al.

Nakamura K et al.: "Genetic dissection of anxiety in autoimmune disease."Hum Mol Genet.. 12(10). 1079-1086 (2003)

Nakamura K 等人：“自身免疫性疾病中焦虑的基因剖析。”Hum Mol Genet.. 12(10)。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Genetic dissection of anxiety in autoimmune disease.

DOI：
10.1093/hmg/ddg128
发表时间：
2003-05
期刊：
Human molecular genetics
影响因子：
3.5
作者：
K. Nakamura;Y. Xiu;M. Ohtsuji;Gen Sugita;M. Abe;N. Ohtsuji;Y. Hamano;Yi Jiang;N. Takahashi;T. Shirai;H. Nishimura;S. Hirose
通讯作者：
K. Nakamura;Y. Xiu;M. Ohtsuji;Gen Sugita;M. Abe;N. Ohtsuji;Y. Hamano;Yi Jiang;N. Takahashi;T. Shirai;H. Nishimura;S. Hirose

Matsuoka S et al.: "A monoclonal antibody to the alpha2 domain of murine major Histocompatibility complex class I that specifically kills activated lymphocytes and blocks liver damage in the concanavalin A hepatitis model."J Exp Med.. 198(3). 497-503 (200

Matsuoka S 等人：“针对鼠主要组织相容性复合物 I 类 α2 结构域的单克隆抗体，可特异性杀死伴刀豆球蛋白 A 型肝炎模型中的活化淋巴细胞并阻断肝损伤。”J Exp Med.. 198(3)。