接着分子の多型部位を含むマイナー組織適合抗原の同定

含有粘附分子多态性位点的次要组织相容性抗原的鉴定

• 批准号: 15790490
• 负责人: 高見 昭良
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790490/
• 关键词: 同種造血幹細胞移植; 白血病; 多型ペプチド; CD62L; 細胞傷害性T細胞; 移植片対宿主病; 同種免疫効果; HLA-A*2402; HLA-A^*2402; 造血幹細胞移植; マイナー組織適合抗原; 接着分子; 同種免疫

同種造血幹細胞移植は難治性白血病に対する唯一の根治療法であるが、依然として患者の3-4割が移植後に再発する。移植後白血病再発に対する治療成績は芳しくない。特に移植後早期再発の場合、再寛解導入療法や再移植時の移植関連毒性自体に耐えられないことも多い。マイナー組織適合抗原の候補であるCD62L由来多型ペプチドを決定し、難治性白血病に対する特異的同種免疫療法を行うことを最終目標として、研究を実施した。まず、HLA-A^*2402分子への親和性を考慮し、L-セレクチン多型部位を含む9アミノ酸(P型,S型各9種類)を全て合成した。IFN-gamma産生能を指標に候補ペプチドをスクリーニングし、HLA stabilization assayを利用して、ペプチドとHLA-A^*2402分子との結合性をフローサイトメトリーで確認した。さらに、L-セレクチン多型部位を含む100bpの遺伝子とHLA-A^*2402遺伝子を導入したT2-A24/L-selectin細胞に対する細胞傷害活性誘導能を指標に、S2ペプチドがマイナー組織適合抗原として機能することを確認した。S2ペプチドをパルスしたT2-A24細胞でドナーCD8陽性細胞をS2ペプチドで繰り返し刺激することにより、S2ペプチド特異的細胞傷害性T細胞を誘導した。次に、S2ペプチド/HLA-A24テトラマーとS2ペプチド特異的細胞傷害性T細胞を反応させ、PE蛍光色素の強さをフローサイトメトリーで解析することにより、S2ペプチド特異的T細胞の検出を試みた。その結果、移植片対宿主病発症後無再発患者の流血中にS2ペプチド特異的なT細胞の存在が確認された。以上の結果から、CD62L由来S2ペプチドは、生体内で強力な抗白血病効果を誘導する理想的なマイナー組織適合抗原である可能性が示された。本研究の成果は、国際アジア太平洋血液学会、日本血液学会、アメリカ血液学会にて発表された。

同种异体造血干细胞移植是难治性白血病的唯一根治性治疗，但是30-40％的患者仍会在移植后复发。移植后白血病复发的治疗结果很差。特别是，在移植后的早期复发的情况下，通常很难忍受与缓解疗法或后期植入期间转介植入相关的毒性。该研究的最终目的是确定源自CD62L的多态性肽，CD62L是较小的组织相容性抗原的候选者，并对难治性白血病进行特定的同种免疫疗法。首先，考虑到对HLA-A^*2402分子的亲和力，所有九种氨基酸（9种p-type和S型）含有L-链染料多态性位点。使用IFN-GAMMA生产能力作为指标筛选候选肽，并通过流式细胞仪证实肽与HLA稳定测定法的结合特性。此外，已经证实，S2肽的功能是一种较小的组织相容性抗原，具有诱导针对T2-A24/L-纤维蛋白细胞的细胞毒性活性的能力，该细胞已通过包含100 bp基因的T2-A24/L--纤维蛋白细胞，其中包含L-甲状腺素多态性位点和HLA-A-A^*2402 Gene作为Index。 S2肽特异性的细胞毒性T细胞通过用S2肽抑制的T2-A24细胞与S2肽反复刺激供体CD8阳性细胞。接下来，将S2肽特异性T细胞与S2肽特异性细胞毒性T细胞反应，并通过流式细胞仪分析PE荧光染料的强度以检测S2肽特异性T细胞。结果，证实了移植物抗宿主病后无复发的患者中S2肽特异性T细胞的存在。以上结果表明，从CD62L衍生的S2肽可能是一种理想的次要组织相容性抗原，可诱导体内有效的抗肺炎作用。这项研究的结果是在国际亚太血液学学会，日本血液学学会和美国血液学学会上提出的。

项目成果

Mycophenolate mofetil is effective and well tolerated in the treatment of refractory acute and chronic graft-versus-host disease.

吗替麦考酚酯在治疗难治性急性和慢性移植物抗宿主病方面有效且耐受性良好。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Int J Hematol 83・1
• 作者: Takami A;et al.
• 通讯作者: et al.

Takami A, et al.: "Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation (RIST) for renal cell carcinoma : in vivo evidence of graft-versus-tumor effect"Haematologica. 89・3. 372-374 (2004)

Takami A 等人：“肾细胞癌的低强度同种异体干细胞移植（RIST）：移植物抗肿瘤效应的体内证据”Haematologica 89・3（2004）。

High incidence of cytomegalovirus reactivation in adult recipients of an unrelated cord blood transplant.

• 发表时间: 2005
• 期刊: Haematologica
• 影响因子: 10.1
• 作者: A. Takami;K. Mochizuki;H. Asakura;H. Yamazaki;H. Okumura;S. Nakao

Expansion and activation of minor histocompatibility antigen HY-specific T cells associated with graft-versus-leukemia effect

与移植物抗白血病效应相关的次要组织相容性抗原 HY 特异性 T 细胞的扩增和激活

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bone Marrow Transplantation 34・8
• 作者: Takami A;et al.
• 通讯作者: et al.

Isolated hyperkalemia associated with cyclosporine administration in allogeneic stem cell transplantation for renal cell carcinoma.

肾细胞癌同种异体干细胞移植中与环孢素给药相关的孤立性高钾血症。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int J Hematol 81・2
• 作者: Takami A;et al.
• 通讯作者: et al.