筋緊張性ジストロフィーにおける白内障と性腺機能低下症の分子基盤解明

阐明强直性肌营养不良白内障和性腺功能减退症的分子基础

基本信息

批准号：
15790155
负责人：
佐藤滋
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

目的:水晶体上皮及び性腺由来培養細胞におけるSIX5標的遺伝子、標的分子の検索を行うことで、SIX5の発現量低下がどのような標的遺伝子の発現異常を引き起こし、細胞や組織の性質を変え、DM1における白内障と性腺機能低下症を引き起こすのか、その分子基盤の解明を目指す。結果:VP16の転写活性化ドメインを融合させた野生型SIX5、及び特異的DNA結合能を欠く変異型SIX5を水晶体上皮細胞、顆粒膜細胞で過剰発現させ、24時間後にRNAを抽出し、2種類のcDNAプローブを合成した。マイクロアレイを用いて野生型と変異型とで発現レベルが2倍以上異なる遺伝子を標的候補として同定した。水晶体上皮細胞で同定した227遺伝子には白内障との因果関係が示されている遺伝子(PITX3、TGFB2、KMO、GJA1)が含まれており、さらに水晶体透明度の維持に不可欠なイオンチャンネルやトランスポーターの遺伝子が複数含まれていた。顆粒膜細胞で同定した310遺伝子には性腺機能低下症との因果関係が示されている遺伝子((CYP19A1、ESR1、NRIP1、GATA4、BDNF)が含まれており、また性腺の形成や機能に関わる可能性の高い複数の遺伝子も含まれていた。10個以上の遺伝子についてRT-PCRによる検証実験を行い、アレイ解析で検出した発現レベルの変動パターンを確認した。こうした遺伝子の発現レベルを局所的に増減させ、白内障や性腺の機能を低下させるという機序が示唆された。また、Six5タンパク質がCCUGリピート(DM1と類似の症状を発症するDM2で伸長する)にin vitroで結合することを示し、SIX5がRNA結合能を持つ転写因子であることを明らかにした。SIX5はDM2においても白内障と性腺機能低下症の発症過程に関与する可能性が示唆された。

目的：通过搜索镜头上皮和性腺中的六个靶向基因和靶分子，六个靶标的降低会导致任何靶基因的异常表达，改变细胞和组织特性，并在DM1中阐明。白内障和腺体功能障碍。结果：结合了VP16的转移活化域，缺乏特定DNA结合能力的突变体Six5与晶状体上皮细胞和花岗岩膜细胞过度表达，并在24小时后提取RNA。使用微射线，将野生和突变体类型之间表达水平的两倍以上的基因鉴定为目标候选物。晶状体上皮细胞鉴定的227个基因包含与白内障的因果关系（pitx3，tgfb2，kmo，gja1），对于维持晶状体透明度至关重要。在颗粒膜细胞中鉴定的310基因包含与Gench功能性低温的因果关系（（（CYP19A1，ESR1，NRIP1，GATA4，BDNF）），这也与GONT的形成和功能有关。 10基因，并且表达表达水平。）。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Pigment cell lineage-specific expression activity of the ascidian tyrosinase-related gene.

DOI：
10.1016/j.gene.2004.01.030
发表时间：
2004-05
期刊：
Gene
影响因子：
3.5
作者：
R. Toyoda;A. Kasai;Shigeru Sato;S. Wada;H. Saiga;K. Ikeo;T. Gojobori;T. Numakunai;Hiroaki Yamamoto
通讯作者：
R. Toyoda;A. Kasai;Shigeru Sato;S. Wada;H. Saiga;K. Ikeo;T. Gojobori;T. Numakunai;Hiroaki Yamamoto

ホメオタンパク質とSixlと感覚器の形成

同源蛋白、Sixl 和感觉器官的形成

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
実験医学 22
影响因子：
0
作者：
Toyoda;R;川上潔
通讯作者：
川上潔

Kumasaka, M., Sato, S., Yajima, I., Yamamoto, H.: "Isolation and developmental expression of tyrosinase family genes in Xenopus laevis."Pigment Cell Res. 16(5). 455-462 (2003)

Kumasaka, M.、Sato, S.、Yajima, I.、Yamamoto, H.：“非洲爪蟾酪氨酸酶家族基因的分离和发育表达。”色素细胞研究。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Yajima, I., Endo, K., Sato, S., Toyoda, R., Wada, H., Shibahara, S., Numakunai, T., Ikeo, K., Gojobori, T., Goding, C.R, Yamahioto, H.: "Cloning and functional analysis of ascidian Mit f in vivo : insights into the origin of vertebrate pigment cells."Mech

矢岛 I.、远藤 K.、佐藤 S.、丰田 R.、和田 H.、柴原 S.、沼内 T.、池尾 K.、Gojobori, T.、戈定 C.R、山日人

DOI：
发表时间：
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通讯作者：
藤原一男