転写因子DEC1/2の低酸素応答における新規経路と機能解析

转录因子DEC1/2在缺氧反应中的新通路及功能分析

基本信息

批准号：
15790152
负责人：
宮崎和子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790152/
关键词：
転写因子低酸素発現調節遺伝子低酸系細胞・組織

项目摘要

近年、申請者らは新規転写因子DEC1およびDEC2が低酸素状態で発現誘導されることを見出し、それは、DEC1/2がhypoxia-inducible factor-1(HIF-1)の標的遺伝子であることによることを明らかにして、前年度に報告した。本年度の研究では、DEC1およびDEC2の低酸素応答における生物学的機能の探索を試みた。申請者らは、乳癌細胞においてDEC1が高発現し、DEC2の発現は検出できないレベルであることを見出した。そこで、がん形成および低酸素状態と関連するがんの維持におけるDEC1の役割をin vivoで検討するために、乳腺特異的プロモーター(whey acidic protein (WAP)遺伝子のプロモーター)を用いてDEC1のトランスジェニックマウスの作製を行った。一方、DEC1はT細胞受容体シグナルにより誘導され、その後のT細胞活性化制御に必須であることが示された。また、炎症部位は低酸素状態であり、最近、炎症部位においてT細胞がHIF-1を高発現し、HIF-1が活性化T細胞の細胞死を制御することにより炎症反応に寄与することが示された。抑制性の転写制御因子であるDEC1が、生物個体内でのT細胞の活性化制御機構においてどのような機能を果たすのかを詳細に解析することは、炎症反応における低酸素状態とT細胞の免疫制御機構の解明に非常に重要な役割を担うと考え、生体内でのDEC1を介する低酸素応答の経路を解析することを目的にT細胞特異的にDEC1を発現するトランスジェニックマウスを作製した。これらのマウスの解析を進行させており、本研究で作製したトランスジェニックマウスの解析結果はin vivoにおけるDECの機能解明につながり、本研究成果はその基盤を作ったことにある。

近年来，申请人发现，新型的转录因子DEC1和DEC2在缺氧中诱导，并在上一年进行了报道，表明DEC1/2是缺氧诱导因子1（HIF-1）的靶基因（HIF-1）。今年的研究试图在DEC1和DEC2的低氧反应中探索生物学功能。申请人发现DEC1在乳腺癌细胞中高度表达，而DEC2表达无关紧要。因此，为了研究DEC1在癌症形成和维持与体内缺氧相关的癌症中的作用，使用乳腺酸性蛋白（WAP）基因的启动子（启动子）创建了DEC1的转基因小鼠。另一方面，DEC1是由T细胞受体信号诱导的，已被证明对于随后调节T细胞激活至关重要。此外，炎症部位是缺氧，最近已显示T细胞在炎症部位表达高HIF-1，HIF-1通过控制活化T细胞的细胞死亡来促进炎症反应。对DEC1（一种抑制转录调节剂）功能的详细分析，在活生物体内的T细胞激活和调节的机制中发挥了作用，在阐明缺氧和T细胞的免疫调节机制中起着非常重要的作用，我们在炎症反应中的免疫调节机制，我们与Transgenic te trange te the the the the decoia the decoia insed necia insec-ndecia the decia的均具有反应。这些小鼠的分析正在进行中，这项研究中产生的转基因小鼠的分析结果导致了体内DEC的功能的阐明，而这项研究的结果为此创造了基础。