Adamanololの構造活性相関の解明と機能性分子の創生を目指した類縁体の合成

阐明阿达马洛尔的结构-活性关系以及旨在创建功能分子的类似物的合成

基本信息

批准号：
03J50131
负责人：
下川浩輝
金额：
$ 1.66万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

平成15〜16年度にかけてHer-2遺伝子の過剰発現を抑制するWrenchnololを開発した。このWrenchnololはESX(Her-2遺伝子の転写因子)の8個のアミノ酸で構成される短いα-ヘリックス(転写活性化ドメイン)の疎水性部位を模擬しているため、本年度はさらに強い生物活性を有する化合物の開発のためα-ヘリックスの親水性部位の模擬をする親水性官能基を備えたレンチノロール類縁体の開発を行った。まずwrenchnololのインドール環側へ水酸基を導入した類縁体およびアダマンタン側に水酸基を導入した類縁体をそれぞれ合成してそれらの生物活性を測定した。その結果インドール環側へ水酸基を導入した類縁体では生物活性が低下するがアダマンタン側に水酸基を導入した類縁体においては生物活性が増加することがわかった。そこで更にアダマンタン側の別の位置へ水酸基を導入した類縁体を設計した。これら分子の合成にはprins反応やピナコールカップリング反応などを用いて行った。こうして合成した類縁体の生物活性はwrenchnololよりも増加した。これらの結果、転写因子の転写活性化ドメインの疎水性部位と親水性部位の両方を模擬した低分子有機化合物を開発できた。これらの化合物は転写因子の転写活性化ドメインとしての機能を有しており、コアクチベータであるSur2タンパク質と強く結合することから、化学のみでなく生物学や医学など様々な分野の研究に大きく貢献することが期待される。

从 2003 年到 2003 年，我们开发了 Wrenchnolol，它可以抑制 Her-2 基因的过度表达。 Wrenchnolol模仿了ESX（Her-2基因转录因子）的8个氨基酸组成的短α螺旋（转录激活结构域）的疏水部分，因此今年我们开发了具有亲水功能的lentinolol类似物。模拟α-螺旋亲水位点的基团。首先，我们合成了吲哚环侧引入羟基的扳手洛尔类似物和金刚烷侧引入羟基的类似物，并测量了它们的生物活性。结果发现，吲哚环侧引入羟基的类似物的生物活性降低，而金刚烷侧引入羟基的类似物生物活性增加。因此，我们设计了一种类似物，其中在金刚烷侧的另一个位置引入了羟基。这些分子是使用普林斯反应和频哪醇偶联反应合成的。与扳手洛尔相比，如此合成的类似物的生物活性有所增加。因此，我们能够开发出一种低分子量有机化合物，可以模拟转录因子转录激活结构域的疏水性和亲水性位点。这些化合物作为转录因子的转录激活结构域发挥作用，并且由于它们与共激活剂Sur2蛋白牢固结合，因此它们不仅对化学而且对生物学和医学等各个领域的研究做出了巨大贡献。