ストレス誘発膵炎を用いた膵炎の発生機序の解明と新しい治療法の開発

利用应激性胰腺炎阐明胰腺炎的发病机制并开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
03670366
负责人：
木村寿成
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至 1993
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)膵炎発生機序および増悪因子の解明(1)血管内皮細胞より分泌され血管を収縮させるEndothelinの膵に対する影響について検討した。セルレイン誘発浮腫性膵炎ラットにEndothelin-1を腹腔動脈内に投与することにより、出血性膵炎を惹起した。この際膵局所微小循環障害に加え、膵内protease活性化の増強や組織学的膵炎像の増悪を認め、Endothelinは増悪因子の一つであることが示唆された。(2)ラットを用いた実験にて、免疫抑制剤Cyclosporin AおよびFK-506投与はセルレイン少量刺激下で、出血性膵炎を誘発し、膵局所血流を低下させた。臓器移植後の急性膵炎にこれら免疫抑制剤の関与が示唆された。(2)膵炎に対する新しい治療法の開発(1)FK-506誘発出血性膵炎ラットにEndothelin受容体拮抗剤(BQ-123)を前投与することにより、膵浮腫および血中Amylaseの上昇の増加が抑制された。また膵は肉眼的にも組織学的にも膵炎は軽減し、膵局所血流量の改善も認めた。(2)また、Ca拮抗剤(Verapamil)の前投与により、同様に膵炎の改善を認めた。以上の成績は免疫抑制剤誘発膵炎の発生機序は血管内皮細胞の障害によることが示唆された。また今後、Endothelin受容体拮抗剤は新しい膵炎の治療薬として期待できる。(3)ストレス誘発慢性膵炎ラットを用いた経口抗トリプシン剤の効果(1)ラットを用い、セルレイン20μg/Kg BWを腹腔内に1時間間隔に投与し、同時に22℃、5時間の水浸拘束を加える処置を、週1回、16回行い、膵機能の低下および組織学的に線維化、細胞浸潤、膵腺細胞の崩壊を伴う慢性膵炎モデルを作成した。(2)本ラットに0.1%抗トリプシン剤(Poipan)含有食餌を投与することにより、これら組織所見は完全に抑制された。以上の成績より、臨床的に慢性膵炎患者への抗トリプシン剤の長期投与は、慢性膵炎の進展を抑制することが明らかになった。

(1) 阐明胰腺炎发生的机制和加重因素 (1) 研究血管内皮细胞分泌的、使血管收缩的内皮素对胰腺的作用。对患有雨蛙素诱导的水肿性胰腺炎的大鼠腹腔内注射内皮素-1，以诱发出血性胰腺炎。此时，除了局部胰腺微循环障碍外，还观察到胰腺内蛋白酶活化增加和胰腺炎组织学图像恶化，提示内皮素是加重因素之一。 (2)在大鼠实验中，给予免疫抑制剂环孢素A和FK-506诱发出血性胰腺炎，并在少量雨蛙素刺激下减少局部胰腺血流量。这些免疫抑制剂被认为与器官移植后的急性胰腺炎有关。 (2)胰腺炎新治疗方法的开发(1)对FK-506诱发的出血性胰腺炎大鼠预先给予内皮素受体拮抗剂(BQ-123)，导致胰腺水肿增加和血淀粉酶升高受到抑制。此外，宏观和组织学上胰腺炎症均减少，胰腺局部血流得到改善。 (2)此外，预先给予Ca拮抗剂(维拉帕米)也能改善胰腺炎。这些结果表明，免疫抑制剂诱发的胰腺炎的发病机制是由于血管内皮细胞损伤所致。未来，内皮素受体拮抗剂有望成为胰腺炎的新治疗药物。（3）口服抗胰蛋白酶对应激性慢性胰腺炎大鼠的影响（1）大鼠腹腔注射雨蛙素20μg/Kg BW，间隔1小时，同时22℃水浸约束5次。这种治疗每周进行一次，共16次，以建立慢性胰腺炎模型，该模型具有胰腺功能下降和纤维化、细胞浸润和胰腺细胞塌陷的组织学表现。 (2)通过给这些大鼠喂食含有0.1%抗胰蛋白酶(Poipan)的饮食，这些组织学发现被完全抑制。上述结果表明，临床上，慢性胰腺炎患者长期服用抗胰蛋白酶药物可抑制慢性胰腺炎的进展。