急性膵炎の重症化予知を目指した血行動態の解析と炎症性サイトカインの関与

血流动力学分析和炎症细胞因子的参与预测急性胰腺炎的严重程度

基本信息

批准号：
13770267
负责人：
阪上順一
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

平成13年度は,急性膵炎重症化に伴い,胃十二指腸血流の低下に伴い,相対的に肝動脈血流が増加する可能性について解析した.さらに,本年度は,平成10年度からの重症急性膵炎症例に対し,膵酵素阻害剤持続動注療法を実施した8例の腹腔動脈撮影を後ろ向きに検討した.この結果,4例に胃十二指腸動脈の枯れ枝状変化(withered GDA)が捉えられており,いずれも死亡例であった.つまり,膵血流・腸管血流の低下がtotal prognosisに及ぼす影響が高いことが容易に想定される.従って,平成14年度は以下の実験を実施した.Wistar系雄性ラットを用い,膵胆管十二指腸開口部を中心に4cmのclosed duodenal loopを作成し急性膵炎を作成した結果,発症4時間後にはinflammatory cytokinesである血清IL-6はsham群の119.459±22.663pg/mlに比し,327.674±124.720pg/mlと有意に上昇をみとめ,発症6時間後でもsham群の83.459±17.784pg/mlに対し,309.499±102.410pg/mlと有意な上昇を続けた.また,血清IL-1βは,発症4時間後では285.065±48.659pg/ml(sham群:238.089±17.372pg/ml)であったが,発症6時間後で422.556±122.601pg/mlとなりsham群の232.818±4.836pg/mlに比し有意な上昇をみとめた.つまり,実験的急性膵炎モデルでは,発症の比較的早期から,inflammatory cytokinesの上昇がみられることが想定された.他方,L-arginine monohy drochloride450mg/kg体重を7週齢のWistar系雄性ラットに単回腹腔内投与することにより作成した急性膵炎モデル(アルギニン膵炎)においてCanon LC-1 laser doppler flowmetryを用いて膵の組織血流の解析を行った結果,発症前:4.83±0.152BFI(blood flow index),12時間後:4.42±0.213BFI,24時間後:3.49±0.263BFI,72時間後:1.47±0.36BFIと漸次低下していった.さらに,急性膵炎の重症化に関わる血流変動におけるbradykininの関与を検討するため,2種類のラット急性膵炎モデルを用いて検討を加えた.すなわち,軽症急性膵炎モデルであるセルレイン膵炎と重症急性膵炎モデルであるアルギニン膵炎をラットに惹起させ,血漿bradykinin免疫活性値とlaser Doppler flowmeterを用いた膵・腎組織血流を比較検討した.加えて,各々のラット急性膵炎モデルにbradykinin B2 receptor antagonist (HOE140)を投与した場合の検討を実施した.血漿bradykinin値はコントロール;15.2±1.5pg/mlに対して,セルレイン投与後4時間で35.3±2.8pg/ml,アルギニン投与後6時間で49.6pg/mlとアルギニン膵炎モデルで著明な上昇を認めた.膵組織血流は,アルギニン膵炎モデルにおいてコントロール;6.81±0.23BFIに比し,4.97±0.28BFIと有意に低下していた.HOE140の前投与はアルギニン膵炎早期の膵・腎血流低下を阻止した.平成14年度の検討結果として,急性膵炎の予後に関わる因子としてwithered GDAが挙げられ,その成因にはIL-1βやbradykininが強く関与するものと想定した.

2001年，我们分析了随着急性胰腺炎病情加重，肝动脉血流量相对于胃十二指肠血流量减少的可能性。我们回顾性分析了8例接受胰酶抑制剂连续动脉内输注治疗的患者的腹腔血管造影结果。结果，我们发现4例患者胃十二指肠动脉出现枯枝样改变。 GDA），并且所有病例均导致死亡。换句话说，可以很容易地假设胰腺血流量和肠道血流量的减少对总预后有很大影响。因此，在2002年，我们进行了一项实验，使用雄性Wistar大鼠。由于在胰胆十二指肠口周围形成4cm的十二指肠闭环而引起急性胰腺炎，发病4小时后发生炎症性胰腺炎。血清 IL-6（一种细胞因子）显着增加至 327.674 ± 124.720 pg/ml，而假手术组为 119.459 ± 22.663 pg/ml。即使在 6 小时后，血清 IL-1β 继续显着增加，达到 309.499 ± 102.410 pg/ml，而假手术组为 83.459 ± 17.784 pg/ml。后来为285.065±48.659pg/ml（假手术组：238.089±17.372pg/ml），但发病后6小时为422.556±122.601pg/ml假手术组为232.818±4.836 pg/ml。也就是说，在实验性急性胰腺炎模型中，炎症推测会观察到细胞因子的增加。另一方面，在通过腹腔内给予450mg/kg体重的单剂量L-精氨酸单盐酸盐7周建立的急性胰腺炎模型（精氨酸胰腺炎）中-老年Wistar雄性大鼠。使用Canon LC-1激光多普勒血流仪分析胰腺组织血流显示，发病前：4.83±0.152BFI（血流）指数），12小时后逐渐下降至4.42±0.213BFI，24小时后逐渐下降至3.49±0.263BFI，72小时后逐渐下降至1.47±0.36BFI。为了研究其参与，我们使用两种类型的大鼠急性胰腺炎模型进行了研究：在大鼠中诱导了雨蛙素胰腺炎（一种轻度急性胰腺炎模型）和精氨酸胰腺炎（一种重度急性胰腺炎模型），并在血浆中诱导了精氨酸胰腺炎。大鼠缓激肽免疫反应性被诱导值和激光。我们使用多普勒流量计比较了胰腺和肾组织的血流量。与对照组相比，给予雨蛙素（HOE140）后4小时血浆缓激肽水平为35.3±2.8pg/ml，6小时后血浆缓激肽水平为49.6pg/ml。胰腺炎模型中精氨酸增加。精氨酸胰腺炎模型中的流量显着降低至 4.97 ± 0.28 BFI，而对照组为 6.81 ± 0.23 BFI。预施用 HOE140 可防止精氨酸胰腺炎早期的胰腺和肾血流量减少。今年的研究显示，枯萎是与急性胰腺炎预后相关的一个因素。提到了 GDA，我们假设 IL-1β 和缓激肽与其病因密切相关。