2型糖尿病モデルコンジェニックラットを用いた多因子疾患原因遺伝子の同定と解析

2型糖尿病模型同类大鼠多因素致病基因的鉴定与分析

• 批准号: 14780626
• 负责人: 小瀬 博之
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14780626/
• 关键词: 2型糖尿病; 遺伝解析; 疾患モデル動物; コンジェニックラット; OLETFラット; 多因子疾患

本研究の目的は2型糖尿病モデルであるOLETFラットで同定された高血糖、及び脂肪蓄積に関わる遺伝子座の詳細な解析を行い、原因遺伝子の同定と量的形質に関わる分子メカニズムを解明することであった。本研究で明らかになった知見は以下の通りである。1)コンジェニック系統のcharacterizationQTL解析によって同定した14個の高血糖遺伝子座についてコンジェニックラットを作成した。そのほとんどはmildな高血糖を示し、QTL解析の結果を裏付けた。2)ファインマッピングNidd2/of遺伝子座を導入したコンジェニックに戻し交配を行い、導入遺伝領域が短くなった1連のサブコンジェニック系統群(10系統)を作成した。その結果、Nidd2/of遺伝子座には少なくとも二つの高血糖遺伝子座があり、それらはそれぞれ約5cMの領域に存在することが推定された。また、脂肪蓄積遺伝子座は約10cMの領域へファインマップされた。3)遺伝子間相互作用(epistasis)の検証QTL解析から予想されたepistasisをダブルコンジェニック系統で検証した。Nidd1/ofとNidd2/of遺伝子座は血糖値上昇に相乗効果を示すことが判明した。4)肥満と高血糖遺伝子座の関係について2型糖尿病を理解する上で、肥満により応答性の高い遺伝子座を同定、解析を行うことはより重要と考えられる。コンジェニック系統にレプチン受容体欠損を導入し、肥満との相互作用を検証した。その結果、Nidd2/ofは遺伝学的肥満状況下で糖尿病を発症した。Nidd1/ofではそれが見られなかったことから、個々の遺伝子座で肥満への応答に明らかな差があることが判明した。Nidd2/ofは肥満が糖尿病を引き起こすメカニズムの解明により重要であると期待される。

这项研究的目的是对OLETF大鼠（一种2型糖尿病模型）中涉及的高血糖和脂肪积累的基因座进行详细分析，并阐明参与鉴定病毒基因和定量性状的分子机制。这项研究中揭示的发现如下：1）通过表征QTL分析的先天性菌株的QTL分析，为14个高血糖基因座制备了先天大鼠。其中大多数表现出温和的高血糖症，支持QTL分析的结果。 2）贴合的精细映射到与NIDD2/locus一起引入的过同类物，并创建了一系列使用较短的遗传区域的亚综合菌株（10个菌株）。结果，据估计，NIDD2/loci的高血糖基因座至少有两个高血糖基因座，每个基因座都位于约5厘米的区域。另外，将脂肪积累基因座绘制在大约10 cm的区域。 3）验证基因间相互作用的QTL分析中的预测发作使用双同类线进行了验证。发现NIDD1/OF和NIDD2/of loci对血糖升高表现出协同作用。 4）关于肥胖与高血糖基因座之间的关系，识别和分析基因座对了解2型糖尿病的肥胖更敏感的基因座更为重要。将瘦素受体缺乏症引入了先天性菌株中，并验证了其与肥胖症的相互作用。结果，在遗传肥胖状况下发育的糖尿病的NIDD2/。这在NIDD1/OF中没有看到，表明对个体基因座的肥胖症的响应有明显的差异。 NIDD2/OF预计在阐明肥胖引起糖尿病的机制方面很重要。

项目成果

Kose, H. et al.: "Examination of OLETF-derived non-insulin-dependent diabetes mellitus QTL by construction of a series of congenic rats"Mammalian Genome. 13. 558-562 (2002)

Kose, H. 等人：“通过构建一系列同源大鼠来检查 OLETF 衍生的非胰岛素依赖性糖尿病 QTL”哺乳动物基因组。