2型糖尿病モデルコンジェニックラットを用いた多因子疾患原因遺伝子の同定と解析

2型糖尿病模型同类大鼠多因素致病基因的鉴定与分析

• 批准号: 14780626
• 负责人: 小瀬 博之
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14780626/
• 关键词: 2型糖尿病; 遺伝解析; 疾患モデル動物; コンジェニックラット; OLETFラット; 多因子疾患

本研究の目的は2型糖尿病モデルであるOLETFラットで同定された高血糖、及び脂肪蓄積に関わる遺伝子座の詳細な解析を行い、原因遺伝子の同定と量的形質に関わる分子メカニズムを解明することであった。本研究で明らかになった知見は以下の通りである。1)コンジェニック系統のcharacterizationQTL解析によって同定した14個の高血糖遺伝子座についてコンジェニックラットを作成した。そのほとんどはmildな高血糖を示し、QTL解析の結果を裏付けた。2)ファインマッピングNidd2/of遺伝子座を導入したコンジェニックに戻し交配を行い、導入遺伝領域が短くなった1連のサブコンジェニック系統群(10系統)を作成した。その結果、Nidd2/of遺伝子座には少なくとも二つの高血糖遺伝子座があり、それらはそれぞれ約5cMの領域に存在することが推定された。また、脂肪蓄積遺伝子座は約10cMの領域へファインマップされた。3)遺伝子間相互作用(epistasis)の検証QTL解析から予想されたepistasisをダブルコンジェニック系統で検証した。Nidd1/ofとNidd2/of遺伝子座は血糖値上昇に相乗効果を示すことが判明した。4)肥満と高血糖遺伝子座の関係について2型糖尿病を理解する上で、肥満により応答性の高い遺伝子座を同定、解析を行うことはより重要と考えられる。コンジェニック系統にレプチン受容体欠損を導入し、肥満との相互作用を検証した。その結果、Nidd2/ofは遺伝学的肥満状況下で糖尿病を発症した。Nidd1/ofではそれが見られなかったことから、個々の遺伝子座で肥満への応答に明らかな差があることが判明した。Nidd2/ofは肥満が糖尿病を引き起こすメカニズムの解明により重要であると期待される。

本研究的目的是对2型糖尿病模型OLETF大鼠中发现的与高血糖和脂肪堆积相关的遗传位点进行详细分析，并确定致病基因并阐明与数量性状有关的分子机制。 。本研究的结果如下。 1)同源品系的表征针对通过QTL分析鉴定的14个高血糖位点创建同源大鼠。其中大多数表现出轻度高血糖，支持了QTL分析的结果。 2)精细作图我们对引入Nidd2/of基因座的同系系进行回交，并创建了一系列亚同系系(10系)，其中引入的遗传区域被缩短。结果，估计Nidd2/of基因位点中至少存在两个高血糖位点，每个位点位于约5cM的区域。此外，脂肪堆积轨迹被精细绘制到约10cM的区域。 3)基因-基因相互作用(上位性)的验证使用双同源系验证从QTL分析预测的上位性。 Nidd1/of 和 Nidd2/of 位点被发现对升高血糖水平具有协同作用。 4）关于肥胖和高血糖位点之间的关系为了了解2型糖尿病，识别和分析对肥胖更敏感的基因位点被认为更为重要。我们将瘦素受体缺陷引入同系菌株中，并检查其与肥胖的相互作用。结果，Nidd2/of 在遗传性肥胖的情况下患上了糖尿病。在 Nidd1/of 中没有观察到这一点，表明各个基因座对肥胖的反应存在明显差异。 Nidd2/of 有望在阐明肥胖导致糖尿病的机制方面发挥重要作用。

项目成果

Kose, H. et al.: "Examination of OLETF-derived non-insulin-dependent diabetes mellitus QTL by construction of a series of congenic rats"Mammalian Genome. 13. 558-562 (2002)

Kose, H. 等人：“通过构建一系列同源大鼠来检查 OLETF 衍生的非胰岛素依赖性糖尿病 QTL”哺乳动物基因组。