卵巣明細胞腺癌の抗癌剤耐性機序とその克服

卵巢透明细胞腺癌抗癌耐药机制及其克服

• 批准号: 13770915
• 负责人: 板持 広明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770915/
• 关键词: 卵巣明細胞腺癌; 薬剤耐性; シスプラチン; S-phase fraction; MRP

近年増加傾向にある卵巣明細胞腺癌はプラチナ製剤に低感受性であり,早期癌であってもその予後は不良である.本研究では,卵巣明細胞腺癌のシスプラチン(CDDP)耐性機序を明らかにすることを目的とした.卵巣明細胞腺癌(CCC)由来細胞株11株(HAC-2,RMG-I, RMG-II, KK, KOC-7c, HCH-I, OVAS, OVISE, OVMANA, VSAYO, SMOV-2)および卵巣漿液性腺癌(SAC)由来細胞株5株(KF, KFr, KFTx, SK-OV-3, HRA)を対象とした.CDDPのIC_<50>をMTT assayで算出し,assay AUCと臨床的AUC(85.8μM・h)を比較検討した.細胞増殖能をflow cytometryにより検討するとともに,薬剤の細胞外排出ポンプであるmultidrug resistance-associated protein(MRP)-1とMRP-2遺伝子発現をRT-PCR法で検索した.SACではCDDPに対するIC_<50>は,2.2から13.0μMで5株中3株がCDDP感受性であった. MRP-I遺伝子発現はCDDPに,耐性を示すKFrならびにSK-OV-3で,MRP-2遺伝子発現はKFrで観察され,CDDP感受性とMRP遺伝子発現の関連が確認された.一方,CCCでは,MRP-I遺伝子発現はすべての細胞株で,MRP-2遺伝子発現は11株中7株で観察された.しかしながら,CDDPに対するIC_<50>は,1.3から18μMと細胞株により大きく異なり,CDDP,感受性とMRP遺伝子発現との関連はみられず,11株中4株でのみCDDP感受性であった.倍加時間は,CCCで平均61.4±12.4時間とSACの平均29.8±8.6時間に比して有意に長く,CCCは細胞増殖能が低いことが示唆された.次に,S期細胞比率とCDDP感受性との関連をみてみると,CCCにおいてS期細胞比率とCDDPのIC_<50>は有意な負の相関を示した.したがって,卵巣明細胞腺癌におけるシスプラチン耐性機序には細胞増殖能の低下が関与することが示唆された.

近年来呈上升趋势的卵巢透明细胞腺癌对铂类药物敏感性较差，早期预后也较差。本研究探讨卵巢透明细胞腺癌的顺铂（CDDP）耐药机制我们旨在澄清以下内容：源自卵巢透明细胞腺癌 (CCC) 的 11 种细胞系（HAC-2、RMG-I、RMG-II、KK、KOC-7c、HCH-I、OVAS、OVISE、OVMANA）， CDDP的IC 50 使用MTT测定法计算VSAYO、SMOV-2)和五种卵巢浆液性腺癌(SAC)衍生细胞系(KF、KFr、KFTx、SK-OV-3、HRA)的测定AUC和。比较临床AUC（85.8 μM·h）。流式细胞术检测细胞增殖能力，多药耐药相关性通过RT-PCR研究了SAC中蛋白(MRP)-1和MRP-2基因表达，CDDP的IC_<50>范围为2.2至13.0μM，并且5个菌株中的3个对CDDP敏感。在表现出 CDDP 抗性的 KFr 和 SK-OV-3 中观察到 MRP-1 基因表达，在 KFr 中观察到 MRP-2 基因表达，证实了 CDDP 敏感性与 MRP 基因表达之间的关系。 另一方面，在 CCC 中， MRP-I基因表达在所有细胞系中，11个细胞系中的7个细胞系中观察到MRP-2基因表达。然而，CDDP的IC_<50>根据细胞系而变化很大，范围为1.3至18μM，这表明CDDP、敏感性和敏感性。 MRP 基因表达 未发现与然而，11 个菌株中只有 4 个对 CDDP 敏感，CCC 的倍增时间平均为 61.4 ± 12.4 小时，而 SAC 为 29.8 ± 8.6 小时，这表明 CCC 的细胞增殖能力较低。 S期细胞比例和CD从与DP敏感性的关系来看，CCC中S期细胞比例与CDDP IC_<50>呈显着负相关。因此，卵巢透明细胞腺癌的顺铂耐药机制可能与细胞增殖能力有关。建议减少