神経変性疾患発症機序の解明:シナプスに局在する新規の脱ユビキチン酵素との関連

阐明神经退行性疾病的发病机制：与突触中新型去泛素酶的关系

• 批准号: 13770319
• 负责人: 田 慶宝
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770319/
• 关键词: シナプス後肥厚部; PSD; 神経変性疾患; post synaptic density; ハンチントン病; postsynaptic density

様々な脳神経変性疾患におけるユビキチン/プロテアソーム系異常の関与が明らかにされつつある。ユビキチン化されたタンパク質は、アルツハイマー病の神経原線維、パーキンソン病のレビー小体、トリプレットリピート病の核封入体など種々の神経変性疾患の不溶化凝集体の共通成分である。本来プロテアソームで分解されるべきユビキチン化タンパク質の凝集、異常蓄積はユビキチン/プロテアソーム系の機能異常を示唆する。synUSPは申請者がクローニングに成功した新規した新規脱ユビキチン酵素である。この酵素が1036アミノ酸から構成され、N末に脱ユビキチン活性ドメインを持ち、C末にユビキチン様領域を有し、大脳のシナプス後肥厚部(PSD)画分に濃縮され、モデル基質に対して脱ユビキチン活性モデル基質に対して脱ユビキチン活性を有することを明らかにした。更に、酵母Two-hybridや培養細胞系を用いて、Secretogranin III(SgIII)を含む三つsynUSPの基質候補を同定した。synUSPの機能を明らかにするために、synUSPのdominant negative mutantを樹立した。

泛素/蛋白酶体系统异常与各种神经退行性疾病的关系越来越明确。泛素化蛋白是各种神经退行性疾病中不溶性聚集体的常见成分，包括阿尔茨海默病中的神经原纤维缠结、帕金森病中的路易体以及三联体重复病中的核包涵体。通常应被蛋白酶体降解的泛素化蛋白的聚集和异常积累表明泛素/蛋白酶体系统存在功能异常。 synUSP是申请人已成功克隆的一种新型去泛素酶。该酶由 1036 个氨基酸组成，N 端有去泛素化活性结构域，C 端有泛素样区域，集中在大脑的突触后增厚区 (PSD) 部分，研究表明，它对泛素活性的模型底物具有去泛素化活性。此外，使用酵母双杂交和培养细胞系统，我们确定了三种 synUSP 的候选底物，包括 Secretogranin III (SgIII)。为了阐明synUSP的功能，我们建立了synUSP的显性失活突变体。