肝臓におけるleptinの産生およびその病態生理的意義

肝脏中瘦素的产生及其病理生理意义

• 批准号: 13770273
• 负责人: 池嶋 健一
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770273/
• 关键词: レプチン; 肝線維化; 非アルコール性脂肪性肝炎; Kupffer細胞; 肝星細胞; エンドトキシン肝障害; TNF-α; ICAM-1; 脂肪肝; 細胞外基質; TGF-β; 肝類洞内皮細胞

本研究では肝の炎症および線維化におけるleptinの関与を明らかにすることを目的として検討を進めてきた。前年度は実験的肝線維化モデルにおいて活性化肝星細胞がleptinを産生することおよびleptinが線維化増強作用を有することを明らかにしてきたが、線維化に先行する炎症におけるleptinの作用に関しては不明の点が多いため、今年度はエンドトキシン肝障害に対するleptinの影響について検討を加えた。雄性C57Bl/6系マウスにおいてLPS投与24時間後に見られる肝障害はleptinの同時投与で著明に抑制されたが、LPS投与後の血清TNF-α値上昇はleptin投与で影響を受けなかった。一方、LPS投与6時間後に認められる肝組織中での白血球膠着浸潤および類洞壁のICAM-1陽性染色像はleptin同時投与群で明らかに抑制されており、肝組織中ICAM-1 mRNA発現誘導も減弱していた。さらにin vitroの系においてもTNF-αによる類洞内皮細胞のNFκB活性化およびICAM-1 mRNA発現誘導がleptinにより濃度依存的に抑制された。従ってleptinはin vivoにおいてLPSによるマクロファージのTNF-α産生には直接影響を及ぼさず、むしろその後に生じる類洞内皮細胞でのICAM-1発現誘導などに伴う白血球浸潤を抑制することによりエンドトキシン肝障害を軽減するものと考えられた。以上より、アルコール性肝障害や非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)など腸内細菌由来エンドトキシンが深く関与している病態において、leptinが類洞局所の炎症・線維化反応を修飾する因子として重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

在这项研究中，我们旨在阐明瘦素在肝脏炎症和纤维化中的作用。去年，我们在实验性肝纤维化模型中揭示了活化的肝星状细胞会产生瘦素，并且瘦素具有纤维化增强作用。然而，关于瘦素对纤维化前的炎症的作用，目前还存在很多未知数。要点，今年我们研究了瘦素对内毒素引起的肝损伤的影响。同时给予瘦素可显着抑制雄性C57Bl/6小鼠给予LPS后24小时观察到的肝损伤，但给予LPS后血清TNF-α水平的增加不受瘦素给予的影响。另一方面，瘦素联合给药组明显抑制了LPS给药后6小时观察到的肝组织中的白细胞粘附浸润和肝窦壁的ICAM-1阳性染色，并且瘦素联合给药组中ICAM-1 mRNA表达的诱导。瘦素联合给药组的肝组织也受到明显抑制。此外，在体外系统中，瘦素以浓度依赖性方式抑制TNF-α对窦内皮细胞中NFκB的激活和ICAM-1 mRNA表达的诱导。因此，在体内，瘦素并不直接影响LPS诱导的巨噬细胞产生TNF-α，而是抑制与随后诱导的肝窦内皮细胞中ICAM-1表达相关的白细胞浸润，从而导致内毒素肝损伤。这将减少综上所述，在酒精性肝损伤和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肠道细菌内毒素深入参与的病理状态下，瘦素作为改变血窦局部炎症和纤维化反应的因素是重要的。表明这可能会发挥作用。

项目成果

Ikejima K, Honda H, Hirose M, Sato N, et al.: "Leptin augments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver induced by hepatotoxic chemicals"Hepatology. 34. 288-297 (2001)

Ikejima K、Honda H、Hirose M、Sato N 等人：“瘦素增强由肝毒性化学物质诱导的小鼠肝脏中的炎症和促纤维化反应”肝病学。

Shibuya T, Takei Y, Hirose M, Ikejima K, Enomoto N, Maruyama A, Sato N: "A double-stranded decoy DNA oligomer for NF-κB inhibits TNFα-induced ICAM1 expression in sinusoidal endothelial cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 298. 10-16 (2002)

Shibuya T、Takei Y、Hirose M、Ikejima K、Enomoto N、Maruyama A、Sato N：“NF-κB 的双链诱饵 DNA 寡聚物抑制正弦内皮细胞中 TNFα 诱导的 ICAM1 表达”Biochem.Biophys.Res。通讯.. 298. 10-16 (2002)

Nishiyama D, Ikejima K, Honda H, Hirose M, Takei Y, Sato N: "Acute ethanol administration down-regulates Toll-like receptor-4 in the murine liver"Hepatol.Res.. 23. 130-137 (2002)

Nishiyama D、Ikejima K、Honda H、Hirose M、Takei Y、Sato N：“急性乙醇给药下调小鼠肝脏中的 Toll 样受体 4”Hepatol.Res.. 23. 130-137 (2002)

Kon K, Ikejima K, Enomoto N, Sato N, et al.: "Pioglitazone prevents early-phase hepatic fibrogenesis caused by carbon tetrachloride"Biochem Biophys Res Commun. 291. 55-61 (2002)

Kon K、Ikejima K、Enomoto N、Sato N 等人：“吡格列酮可预防四氯化碳引起的早期肝纤维化”Biochem Biophys Res Commun。