Immunonutritional approach for innate immune dysregulation in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

代谢功能障碍相关脂肪肝病先天免疫失调的免疫营养方法

基本信息

批准号：
21K07922
负责人：
池嶋健一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07922/
关键词：
代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）メタボリックシンドローム非アルコール性脂肪肝炎（NASH）非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）サイトカイン・ストームリポポリサッカライド（LPS）エンドトキシン・ショック細胞死代謝性障害性脂肪肝疾患（MAFLD）非アルコール性脂肪肝炎（NASH)COVID-19 腸内細菌叢腸肝相関自然免疫サイトカインストーム日本食

项目摘要

本研究では、メタボリックシンドロームと関連の深い代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）の肝病態進展メカニズム解析に加えて、COVID-19など多くの急性疾患の予後に深く関与するサイトカイン・ストームの発生に与える影響を解明することを目的としている。前年度より、メタボリックシンドロームのモデル動物であるKK-Ayマウスでは高脂肪食（HFD）負荷によりエンドトキシン（LPS）肝障害が増悪し、致死率も有意に高まることを明らかにしてきた。そこで今年度はKK-AyマウスにおけるLPS投与後の肝内サイトカイン発現動態について検証した。肝内のTNFαおよびIL-1βmRNA発現はLPS投与1時間後をピークに上昇するが、HFD摂餌KK-Ayマウスではそのピーク値が有意に高値になることが判明した。LPS投与後に生じる肝組織中のF4/80陽性マクロファージの集積が高脂肪食摂餌群でより顕著であり、肝内CXCL2およびCXCL10などのケモカイン発現亢進も認められた。これらの事象より、サイトカイン・ストームの惹起がLPS肝障害増悪および致死率上昇に関与していることが確認された。さらに、LPS感受性亢進の成因として、HFD摂餌KK-AyマウスではLPS投与前から肝組織中のCD14発現亢進およびLPS-binding protein（LBP）mRNA発現誘導が認められることが明らかになった。実際、HFD摂餌によりKK-AyマウスではLPS未投与でもIL-6 mRNA発現が著明に亢進しており、IL-6作動性に肝細胞でのLBP誘導を生じていると考えられた。これらの変化はコントロールのC57Bl/6マウスにHFDを摂餌させても生じないことから、KK-Ayマウスではメタボリックシンドロームを形成する遺伝的素因に加えてHFDで惹起される脂肪肝炎がLPS感受性増大に寄与していることが示唆された。

在本研究中，除了分析与代谢综合征密切相关的代谢受损性脂肪肝病（MAFLD）的肝病进展机制外，我们还研究了细胞因子风暴的发生，细胞因子风暴与许多患者的预后密切相关本研究的目的是阐明 COVID-19 等急性疾病的影响。自去年以来，我们发现在代谢综合征模型动物KK-Ay小鼠中，高脂饮食（HFD）负荷会加剧内毒素（LPS）肝损伤并显着增加死亡率。因此，今年，我们研究了 KK-Ay 小鼠给予 LPS 后肝内细胞因子表达的动态。 LPS给药后1小时肝内TNFα和IL-1β mRNA表达增加至峰值，并且发现HFD喂养的KK-Ay小鼠中峰值明显更高。在高脂饮食组中，LPS给药后肝组织中F4/80阳性巨噬细胞的积累更为明显，并且还观察到肝脏中CXCL2和CXCL10等趋化因子的表达增加。这些事件证实细胞因子风暴的诱导与LPS肝损伤的加剧和死亡率的增加有关。此外，还表明，作为LPS敏感性增加的原因，在HFD喂养的KK-Ay小鼠中，甚至在施用LPS之前就观察到肝组织中CD14的表达增加和LPS结合蛋白（LBP）mRNA表达的诱导。事实上，在用 HFD 喂养的 KK-Ay 小鼠中，即使没有施用 LPS，IL-6 mRNA 表达也显着增加，这表明肝细胞中 LBP 的诱导是由 IL-6 激动引起的。即使对照 C57Bl/6 小鼠喂食 HFD，这些变化也没有发生，这表明除了发生代谢综合征的遗传倾向外，HFD 诱导的脂肪性肝炎还增加了 KK-Ay 小鼠的 LPS 易感性。

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hyperactivation of immune response following modulation of small intestinal microbiome causes exacerbation of alcoholic liver injury in female KK-Ay mice.

小肠微生物组调节后免疫反应过度激活会导致雌性 KK-Ay 小鼠酒精性肝损伤加剧。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
K Kon;A Uchiyama;H Fukada;E Nakadera;R Yaginuma;K Fukuhara;S Yamashina;K Ikejima.
通讯作者：
K Ikejima.

Carbohydrate-deficient transferrin is a sensitive marker of alcohol consumption in fatty liver disease

DOI：
10.1007/s12072-022-10298-8
发表时间：
2022-01-20
期刊：
HEPATOLOGY INTERNATIONAL
影响因子：
6.6
作者：
Morinaga，Maki;Kon，Kazuyoshi;Ikejima，Kenichi
通讯作者：
Ikejima，Kenichi

Glycine prevents steatohepatitis-related carcinogenesis in hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog-deficient mice.

甘氨酸可预防肝细胞特异性磷酸酶和张力蛋白同源物缺陷小鼠的脂肪性肝炎相关的致癌作用。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kazuyoshi Kon;Kumiko Arai;Akira Uchiyama;Hiroo Fukada;Toshifumi Sato;Maki Morinaga; Kyoko Fukuhara;Reiko Yaginuma;Shunhei Yamashina;Kenichi Ikejima
通讯作者：
Kenichi Ikejima

Perihepatitis and Fitz-Hugh-Curtis syndrome: an unusual condition for upper abdominal pain and liver injury?

肝周炎和 Fitz-Hugh-Curtis 综合征：上腹痛和肝损伤的异常情况？

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Akira Uchiyama;Kazuyoshi Kon;Hiroo Fukada;Maki Morinaga;Reiko Yaginuma;Kyoko Fukuhara;Shunhei Yamashina;Kenichi Ikejima.
通讯作者：
Kenichi Ikejima.

Glycine ameliorates steatohepatitis via reduction of oxidative stress in hepatocyte-specific PTEN-deficient mice.

甘氨酸通过减少肝细胞特异性 PTEN 缺陷小鼠的氧化应激来改善脂肪性肝炎。