EBウイルス特異的治療用アデノウイルスベクターの作製

用于EB病毒特异性治疗的腺病毒载体的生产

基本信息

  • 批准号:
    13770152
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 2002
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

新規EBV特異的遺伝子治療システムの確立を目指した研究を行い、以下の成果を得た。1.改良アデノウイルスベクター(Adv)の作製EBV陽性腫瘍細胞特にリンパ球系腫瘍への治療用遺伝子ユニット導入効率の上昇、Advへの挿入可能DNAサイズの増加を図るため、従来の5型ベクター(Adv5)のfiber knob遺伝子を35型のものに置換したベクター(Adv5/35f)を作製した。両AdvにGFP遺伝子を組み込み(Adv5/35f-GFP、Adv5-GFP)、様々なEBV陽性ヒト細胞株への比較感染実験を行った結果、ほとんどの細胞で遺伝子導入率がAdv5/35f>Adv5であった。またAdv5/35fは許容挿入DNAサイズも0.8kb大きくできた。2.rtTA発現カセットの挿入方向、駆動プロモーターの選択EBV oriPのFR-DS間介在領域に置換配置したrtTA発現カセット(Tet-on)の挿入方向と駆動プロモーターの違いによる発現量を、Lucレポーター・アッセイにて293細胞で検討した結果、発現カセットはDS→FRの向きに挿入し、かつSV40p駆動性にすることで293packaging細胞内でのrtTA発現leakを抑制でき、挿入DNAサイズもさらに約0.3kb削減が可能となることが示された。以上より、目的の治療用Advの作製が可能になったと考える。今後は、遺伝子の挿入/切り出しが不安定なCre-loxP系に代えて、我々が最近独自に開発した部位特異的組み換え(RES-attP/B)系を利用し、また、組み換え酵素遺伝子とrtTAの発現プロモーターをTREからbi-directional TREに変更して非誘導時のrtTA発現を一層抑制する改良を計画中である。構築した治療用遺伝子ユニットの細胞内環状化と長期維持を確認後、Adv5/35fへ組み込む操作に移る予定である。
进行了一项研究以建立新的EBV特异性基因治疗系统,并获得了以下结果。 1。改善腺病毒载体(ADV)创建了EBV阳性肿瘤细胞,尤其是对于淋巴细胞肿瘤,以提高治疗基因单位的效率,并增加ADV中DNA的大小,以增加DNA量的大小(Adv5/ Adv5/ 35f)用35英寸的avd5中的纤维旋钮基因代替。 GFP基因都纳入了ADV(ADV5/35F-GFP,ADV5-GFP)中,并且由于具有各种EBV阳性人类细胞库存的比较感染实验,大多数细胞在ADV5/35F> ADV5中具有基因引入率。有。 ADV5/35F还使允许的插入DNA尺寸为0.8kb。 2。插入RTTA表达式盒,选择驱动器促进剂以及由于插入方向和RTTA表达盒的驱动器启动子之间的差异所引起的表达量,由RTTA表达式盒(TET-ON)取代,被FR-DS中间区取代EBV ORIP EBV ORIP。插入DNA的大小约为0.3kb。从上面,我们认为可以做出所需的治疗副词是有可能的。将来,我们最近开发了独特的重组重组(RES-ATTP/B)系统,而不是Cre-loxP系统,其基因插入/切割是不稳定的,而是重组酶基因和RTTA。从TRE到双向TRE的表达启动子,在不诱导过程中进一步抑制RTTA表达。确认了构造的治疗遗传单位的细胞内环转换和长期维持后,它将转移到将其纳入Adv5/35F中的操作。

项目成果

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