サイトカインシグナル抑制因子SOCS-1の関与する疾病の発症機序の解明

阐明涉及细胞因子信号抑制因子 SOCS-1 的疾病发病机制

基本信息

批准号：
02J82008
负责人：
渡邊大
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J82008/
关键词：
サイトカインシグナル癌抑制遺伝子造血器腫瘍メチル化肥満 LPS

项目摘要

前年度は臨床検体(急性骨髄性白血病,肺癌)におけるSOCS-1遺伝子のメチル化と,その意義について報告した.本年度はin vitroにてSOCS-1がどのように癌化に関与しているかを検討した.SOCS-1は通常の細胞においては発現量が低く抑えられているが,サイトカイン刺激によって急速に発現誘導がもたらされる.そこで,DNA損傷によって誘導されるかどうかを検討したところ,ある種のgenotoxic stressによって誘導されることが明かとなった.この発現誘導は,p53欠損細胞株においてもみられることからp53非依存性のものと考えられた.発現誘導のピークはDNA損傷刺激後2時間であり,8時間後にはSOCS-1の発現誘導が減弱することから2次的なサイトカイン産生に伴うものではなく,DNA損傷シグナルによる直接の誘導である可能性が示唆された.細胞周期について野生株マウスおよびSOCS-1ノックアウトマウス由来の胎児線維芽細胞(MEF)で検討した.SOCS-1ノックアウトマウス由来のMEFにおいてはS期の増加がみられ,G1期停止の異常が予想された.現在,SOCS-1ノックアウトマウスにDNA損傷の刺激を加えることによって発癌誘導がもたらされるかどうか検討中である.また,マウスにおける発癌誘導にSOCS-1のヘテロ欠損が関与している可能性について検討するため,種々のノックアウトマウスとのかけあわせをおこなった.発癌に関しては明らかな差は認めなかったものの,SOCS-1ヘテロ欠損の導入により肥満に対し抵抗性になることが示された.発癌メカニズムに加え,SOCS-1のin vivoにおける肥満に対する役割についても検討中である.

上一年，我们报告了SOCS-1基因在临床标本（急性髓样白血病，肺癌）中的甲基化及其意义。今年，我们研究了SOCS-1在体外如何参与癌症发展。尽管正常细胞中SOCS-1的表达水平保持较低，但细胞因子刺激迅速导致表达诱导。因此，我们研究了它是否是由DNA损伤诱导的，我们发现某些遗传毒性是可诱导的。据表明，表达的诱导是由应力诱导的。在p53缺陷型细胞系中也可以看到这种表达的诱导，被认为是p53独立的。 DNA损伤刺激后2小时表达诱导的峰值，SOCS-1表达诱导在8小时后减弱，这表明它与次级细胞因子的产生无关，但可以通过DNA损伤信号直接诱导。在野生和SOCS-1敲除小鼠的胎儿成纤维细胞（MEF）中检查了细胞周期。在MEF中，观察到S期的增加，并预测了异常的G1期停滞。目前，我们目前正在研究SOCS-1敲除小鼠中DNA损伤的刺激是否会导致致癌作用。为了调查SOCS-1的异置作用与小鼠的致癌作用有关的可能性，我们已经与各种基因敲除小鼠合作。尽管癌变没有明显的差异，但SOCS-1异置染料的引入已被证明对肥胖具有抗性。除了癌变的机制外，SOCS-1静脉内SOCS-1静脉内SOCS-1还研究了肥胖症在体内的作用。