口腔機能障害における神経変性疾患でのミクログリアの役割とプロテアーゼの関与

小胶质细胞和蛋白酶在口腔功能障碍神经退行性疾病中的作用

• 批准号: 02J09061
• 负责人: 西奥 剛
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J09061/
• 关键词: ミクログリア; カテプシンE; 抗原提示

ミクログリアは脳内でマクロファージ様機能を果たしており、ミクログリアの生理的ならびに病理的機能の発現においてプロテオリシスが重要な役割を果たしている。申請者は、ミクログリアの病理的役割において、プロテアーゼ特にアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンE(CE)という観点より細胞生物学的、組織学的、行動学的に解明する。これまでの研究成果により、ミクログリアの抗原提示において、CEは抗原ペプチドの生成に重要な役割を果たしていることが示唆された。またカテプシンE欠損マウスをコンベンショナルな条件化で飼育することによりアトピー性皮膚炎と酷似した所見がみられたため、CEの欠損により免疫応答の変化がおきている可能性があると考え、今年度はまずCE欠損マウスと野生型のミクログリアの産生するサイトカインの相違について検討した。CE欠損マウスのミクログリアにおいてTNF-αの産生量が増大傾向にあり、脳内においてもCE欠損により免疫ならびに炎症反応の亢進がおきている可能性が示唆された。そこで現在、カテプシンE欠損ならびに野生型マウスを使用し、多発性脳硬化症や顔面神経切断に伴ってその周囲に集積してくるミクログリアの性状について検討中である。つぎにCE欠損マウスの行動学的な解析を行ったところ、CE欠損マウスは隔離飼育というストレス環境下で飼育を行うことにより、闘争行動が野生型に比べ亢進するという行動異常が観察された。さらに生化学的ならびに組織学的な解析によりCE欠損マウスの脳内においてサブスタンスPの蓄積が観察された。そこで現在、このサブスタンスPの蓄積におけるミクログリアの関与について細胞生物学的に検討中である。以上の研究成果より最終的にミクログリアにおけるCEの役割を解明し、脳内免疫反応に伴う炎症反応を抑制する治療方法の開発について検討を行う。

小胶质细胞在大脑中表现出巨噬细胞的功能，蛋白水解在小胶质细胞生理和病理功能的表达中起着重要作用。申请人将从蛋白酶的角度，尤其是组织蛋白酶E（CE）的角度阐明小胶质细胞的病理作用，尤其是蛋白酶，尤其是天冬氨酸蛋白酶。先前的研究结果表明，CE在小胶质细胞抗原表现中的抗原肽生产中起重要作用。此外，在传统条件下保存时，发现组织蛋白酶E缺陷小鼠与特应性皮炎非常相似，因此，人们认为CE缺乏可能会导致免疫反应的变化，因此今年我们首先检查了CE缺乏的小鼠和野生型微糖产生的细胞因子差异。 TNF-α的产生在CE缺陷小鼠的小胶质细胞中升高，这表明CE缺乏也可能增加大脑中的免疫和炎症反应。因此，我们目前正在研究使用组织蛋白酶缺乏症和野生型小鼠在多个脑硬化和面部神经切割周围积累的小胶质细胞的特性。接下来，对CE缺陷小鼠进行了行为分析，观察到行为异常，其中CE缺陷小鼠在隔离的压力隔离环境中保持，与野生型相比，战斗行为增加。此外，生化和组织学分析揭示了p在CE缺陷小鼠的大脑中的积累。因此，我们目前正在对小胶质细胞参与物质的累积中进行细胞生物学研究。根据上述研究结果，我们最终将阐明CE在小胶质细胞中的作用，并考虑开发一种治疗方法，以抑制与脑免疫反应相关的炎症反应。

项目成果

Tsuyoshi Nishioku: "Involvement of cathepsin E in exogenous antigen processing in primary cultured murine microglia"The Journal of Biological Chemistry. 277. 4816-4822 (2002)

Tsuyoshi Nishioku：“组织蛋白酶 E 参与原代培养的小鼠小胶质细胞的外源抗原加工”生物化学杂志。