CD40を介した免疫調節機構の解析

CD40介导的免疫调节机制分析

• 批准号: 02J04392
• 负责人: 渡辺 知恵
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J04392/
• 关键词: CD40; CD100; B cell receptor; CD72; SHP-1; FcgammaRIIB; B細胞受容体; 樹状細胞; 自己免疫

CD100はセマフォリンファミリーに属する分子で、神経系ではPlexin B-1を、免疫系ではCD72をその受容体として細胞内にシグナルを伝達している。CD72は細胞内領域にITIM motifsを持ち、リン酸化を受けるとチロシンホスファターゼSHP-1を会合して、BCRを介したシグナル伝達の抑制性調節因子として働いていると考えられている。我々はこれまでに、CD100はCD72を介してB細胞を活性化する事、またその作用機序としてCD100がCD72の脱リン酸化およびCD72からのSHP-1の解離を誘導し、CD72の抑制性シグナルを解除することによりBCRやCD40のシグナルを調節している事を示してきた(A.Kumanogoh et al.,Immunity 2000.13.621)。実際、CD100欠損B細胞ではSHP-1がCD72に恒常的に会合しており、その結果としてB細胞のCD40、BCRおよびLPSに対する反応性、さらには抑制性受容体であるFcgammaRIIBによるNegative feed back機構も阻害されていると考えられる。そこで、本研究ではCD100がどのような機構でCD72の脱リン酸化を誘導してBCR、CD40およびFcgammaRIIBシグナルを制御するのかを明らかにするため、CD72と各受容体(BcR、CD40及びFcgammaRIIB)との会合状況、及びそれらの会合へのCD100の影響を検討した。WEHI231細胞及びマウス脾臓B細胞において、抗IgMによる刺激後FcgammaRIIB及びBCR構成分子であるImunoglobulin (Ig) AlphaはそれぞれCD72と会合したが、CD100の添加によりこれらの会合は阻害された。これに対して、CD100欠損B細胞では抗IgM刺激後のCD72とFcgammaRIIB及びIgAlphaとの会合はともに野生型B細胞に比べて著しく増強していた。また、CD40を強発現させたWEHI231細胞株ではCD72とCD40の会合が認められたが、CD100添加によりCD72とCD40の会合は阻害された。以上の結果より、CD72はBCR、CD40およびFcgammaRIIBに直接会合することにより、SHP-1を介して各シグナル経路を抑制しており、CD100はCD72のこれらの分子からの解離を誘導して各シグナルを増強することが明らかとなった。

CD100是属于信号素家族的分子，在神经系统中使用plexin B-1和免疫系统中的CD72作为其受体传输信号。 CD72在细胞内区域具有ITIM基序，当磷酸化时，它将酪氨酸磷酸酶SHP-1关联，并被认为是BCR介导的信号传导的抑制性调节剂。我们先前已经表明，CD100通过CD72激活B细胞，而CD100作为其作用机理，通过诱导CD72的去磷酸化和SHP-1与CD72中的SHP-1解离，并通过释放CD72的抑制信号来调节BCR和CD40信号（A. Kumanogoh等人（A. Kumanogoh等）（A. Kumanogoh et al al。实际上，SHP-1与CD100缺陷型B细胞中的CD72组成构成相关联，这可能导致B细胞对CD40，BCR和LPS的反应性，以及抑制性受体FCGAMMARIIB的负反馈机制。因此，在这项研究中，为了阐明CD100如何诱导CD72的去磷酸化并调节BCR，CD40和FCGAMMARIIB信号，我们研究了CD72与每个受体（BCR，CD40和FCGGAMMAMARIIB）关联的状态以及CD100对他们的关联的影响。在WEHI231细胞和小鼠脾细胞中，分别与抗IGM后CD72相关的fcgammariib和BCR组成分子Imunoglobolin（Ig）alpha，但这些关联受CD100的添加抑制。相反，与野生型B细胞相比，在CD100缺陷型B细胞中，抗​​IGM刺激后CD72和Fcgammariib和Igalpha之间的关联显着增强。此外，在强烈表达CD40的WEHI231细胞系中观察到CD72和CD40关联，但CD100添加抑制了CD72和CD40的关联。从上述结果中可以揭示出CD72与BCR，CD40和FcgammariiB直接关联，通过SHP-1抑制每个信号途径，CD100诱导CD72与这些分子的解离以增强每个信号。

项目成果

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Sema4A, a class IV semaphoring that enhances T cell activation, interacts with Tim-2"Nature. 419. 629-633 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“Sema4A，一种增强 T 细胞激活的 IV 类信号，与 Tim-2 相互作用”性质。

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Requirement for the lymphocyte semaphoring, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells"J.Immunol.. 169. 1175-1181 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“诱导抗原特异性 T 细胞和树突状细胞成熟时淋巴细胞信号传导 CD100 的要求”J.Immunol.. 169. 1175