CD40を介した免疫調節機構の解析

CD40介导的免疫调节机制分析

• 批准号: 02J04392
• 负责人: 渡辺 知恵
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J04392/
• 关键词: CD40; CD100; B cell receptor; CD72; SHP-1; FcgammaRIIB; B細胞受容体; 樹状細胞; 自己免疫

CD100はセマフォリンファミリーに属する分子で、神経系ではPlexin B-1を、免疫系ではCD72をその受容体として細胞内にシグナルを伝達している。CD72は細胞内領域にITIM motifsを持ち、リン酸化を受けるとチロシンホスファターゼSHP-1を会合して、BCRを介したシグナル伝達の抑制性調節因子として働いていると考えられている。我々はこれまでに、CD100はCD72を介してB細胞を活性化する事、またその作用機序としてCD100がCD72の脱リン酸化およびCD72からのSHP-1の解離を誘導し、CD72の抑制性シグナルを解除することによりBCRやCD40のシグナルを調節している事を示してきた(A.Kumanogoh et al.,Immunity 2000.13.621)。実際、CD100欠損B細胞ではSHP-1がCD72に恒常的に会合しており、その結果としてB細胞のCD40、BCRおよびLPSに対する反応性、さらには抑制性受容体であるFcgammaRIIBによるNegative feed back機構も阻害されていると考えられる。そこで、本研究ではCD100がどのような機構でCD72の脱リン酸化を誘導してBCR、CD40およびFcgammaRIIBシグナルを制御するのかを明らかにするため、CD72と各受容体(BcR、CD40及びFcgammaRIIB)との会合状況、及びそれらの会合へのCD100の影響を検討した。WEHI231細胞及びマウス脾臓B細胞において、抗IgMによる刺激後FcgammaRIIB及びBCR構成分子であるImunoglobulin (Ig) AlphaはそれぞれCD72と会合したが、CD100の添加によりこれらの会合は阻害された。これに対して、CD100欠損B細胞では抗IgM刺激後のCD72とFcgammaRIIB及びIgAlphaとの会合はともに野生型B細胞に比べて著しく増強していた。また、CD40を強発現させたWEHI231細胞株ではCD72とCD40の会合が認められたが、CD100添加によりCD72とCD40の会合は阻害された。以上の結果より、CD72はBCR、CD40およびFcgammaRIIBに直接会合することにより、SHP-1を介して各シグナル経路を抑制しており、CD100はCD72のこれらの分子からの解離を誘導して各シグナルを増強することが明らかとなった。

CD100 是一种属于信号蛋白家族的分子，它利用神经系统中的 Plexin B-1 和免疫系统中的 CD72 将信号传输到细胞中。 CD72 在其细胞内区域具有 ITIM 基序，当磷酸化时，它与酪氨酸磷酸酶 SHP-1 结合，并被认为充当 BCR 介导的信号转导的抑制性调节因子。我们之前报道过CD100通过CD72激活B细胞，其作用机制是CD100诱导CD72去磷酸化以及SHP-1从CD72上解离，从而对CD72产生抑制作用。通过释放信号来调节信号（A. Kumanogoh 等人，Immunity 2000年13月621日）。事实上，在 CD100 缺陷的 B 细胞中，SHP-1 与 CD72 组成型相关，导致 B 细胞对 CD40、BCR 和 LPS 的反应性增加，以及抑制性受体 FcgammaRIIB 的负反馈机制。被抑制。因此，在本研究中，我们研究了CD72与各受体（BcR、CD40和FcgammaRIIB）之间的相互作用，以阐明CD100诱导CD72去磷酸化并控制BCR、CD40和FcgammaRIIB信号的状态的机制。会议以及 CD100 对这些会议的影响进行了审查。在 WEHI231 细胞和小鼠脾 B 细胞中，用抗 IgM、FcgammaRIIB 和免疫球蛋白 (Ig) Alpha（一种 BCR 组成分子）刺激后，它们均与 CD72 相关，但添加 CD100 会抑制这些关联。相反，在CD100缺陷的B细胞中，与野生型B细胞相比，抗IgM刺激后CD72与FcgammaRIIB和IgAlpha的结合显着增强。此外，在强表达CD40的WEHI231细胞系中，观察到CD72和CD40之间的关联，但是添加CD100抑制了CD72和CD40之间的关联。从以上结果可知，CD72通过与BCR、CD40、FcgammaRIIB直接结合，通过SHP-1抑制各信号通路，CD100诱导CD72从这些分子解离，从而抑制各信号通路。

项目成果

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Sema4A, a class IV semaphoring that enhances T cell activation, interacts with Tim-2"Nature. 419. 629-633 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“Sema4A，一种增强 T 细胞激活的 IV 类信号，与 Tim-2 相互作用”性质。

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Requirement for the lymphocyte semaphoring, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells"J.Immunol.. 169. 1175-1181 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“诱导抗原特异性 T 细胞和树突状细胞成熟时淋巴细胞信号传导 CD100 的要求”J.Immunol.. 169. 1175