エンドサイトーシス膜系における位置情報に基づく細胞のシグナル統合機構の解明

基于内吞膜系统位置信息阐明细胞信号整合机制

• 批准号: 13780580
• 负责人: 大橋 正人
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Okazaki National Research Institutes
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13780580/
• 关键词: コレステロール代謝; NAD(P)Hステロイド脱水素酵素様タンパク質; 脂肪滴; CHILDシンドローム; エンドソーム; メンブラントラフィック; TIP47; 変異株; シグナル伝達; リソゾーム; 多胞体; NAD(P)ステロイド脱水素酵素様タンパク質; コレステロール代謝; NAD(P)Hステロイド脱水素酵素様タンパク質; 脂肪滴; CHILDシンドローム; エンドソーム; メンブラントラフィック; TIP47; 変異株; シグナル伝達; リソゾーム; 多胞体; NAD(P)ステロイド脱水素酵素様タンパク質

本年度は細胞内膜系の受容体分子選別輸送調節におけるコレステロール代謝の役割と、その発生シグナル制御などの生理的意味の解明を目的に、研究を進めた。今回、ラノステロールのコレステロールへの変換に関与しているNAD(P)Hステロイド脱水素酵素様蛋白質(Nsdh1)が、哺乳動物細胞内の脂肪滴(lipid droplet)周囲に偏在することを見いだし、また、その局在の異常が、形成異常に結びつく可能性を示唆するデータを得た。哺乳動物の後期コレステロール生合成酵素群は小胞体に一様に分布するとされてきたが、予想に反し、Nsdh1が脂肪滴に偏在することを初めて確認した。細胞の増殖がNsdh1を介するコレステロール合成に完全に依存する条件でも、Nsdh1が脂肪滴上に局在することから、活性を持つNsdh1が脂肪滴上に存在すると考えられる。ところが、ヒト胎児発生異常であるCHILDシンドロームの原因となるミスセンス変異G205Sを持つNsdh1は、脂肪滴上に局在することができず、不活性型であった。一方、後期エンドソームでのインスリン様成長因子2/マンノース6-リン酸受容体(IGF2/MPR)の選別をになう蛋白質であるTIP47が、Nsdh1の存在する脂肪滴上に局在することを見いだした。Nsdh1の発現は、LEX2変異株での、コレステロール欠乏に起因する、後期エンドソームでの異常なIGF2/MPR選別を修正することがわかっている。したがって、脂肪滴表面が、コレステロールとTIP47に依存する、受容体選別輸送制御の機能ドメインとして働いている興味深い可能性が示唆された。以上の結果より、脂肪滴のこれまで考えられていなかった多様な機能と、発生分化における受容体機能制御との関連が注目される。

今年，我们进行了研究，目的是阐明胆固醇代谢在内部细胞膜系统中受体分子分选和转运的作用，以及其发育信号调节的生理意义。我们发现，与乳脂酚转化为胆固醇的NAD（P）H类固醇脱氢酶样蛋白（NSDH1）在哺乳动物细胞中的脂质液滴周围分布不均匀，并获得了数据，这表明异常定位可能会导致植物度不足。尽管据说在哺乳动物中的晚期胆固醇生物合成酶在内质网中均匀分布，这与预期相反，但第一次证实了NSDH1在脂质滴中无处不在。即使在细胞增殖完全取决于NSDH1介导的胆固醇合成的条件下，NSDH1也位于脂质液滴上，因此活性NSDH1可能存在于脂质液滴上。然而，带有错义突变G205的NSDH1，导致儿童综合征是一种异常的人类胎儿发育，无法定位于脂质液滴，并且没有活性。另一方面，在晚期内体中选择胰岛素样生长因子2/甘露糖6-磷酸受体（IGF2/MPR）的TIP47被发现位于存在NSDH1的脂质液滴上。由于LEX2突变体的胆固醇缺乏，已发现NSDH1的表达在晚期内体中纠正异常IGF2/MPR分选。因此，提出脂质液滴表面是受体分选转运调节的功能域，取决于胆固醇和尖端47。从上述结果中，注意力集中在脂质液滴的多种功能与发育分化中受体功能调节之间的关系之间的关系。