脳関門を介したクレアチンの脳移行メカニズムの解明

阐明肌酸通过脑屏障转运至大脑的机制

• 批准号: 13771436
• 负责人: 大槻 純男
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771436/
• 关键词: クレアチン; 血液脳関門; 輸送単体; 中枢神経疾患; エネルギー貯蓄; 神経保護; 輸送担体

エネルギー消費が大きい中枢では、クレアチンが血中濃度と比較し180倍も多く存在し、中枢神経活動に重要な役割を果たしていると考えられていることから、我々は「血液脳関門が積極的にクレアチンを血液から脳内へ供給している」という仮説を構築し、証明することを計画した。動物実験によって、尾静脈から投与したクレアチンが、血液脳関門を介して脳内に濃縮的に取り込まれることが明らかとした。その濃縮率は、内在性のクレアチンと同程度であり、血液脳関門が脳内に高濃度のクレアチンを供給する能力を有していることが示された。血液脳関門を構成する脳毛細血管内皮細胞の条件的不死化細胞株を用いて解析した結果、この輸送系には、クレアチントランスポーター(CRT)が関与していることが示された。そこで、マウスCRTに対する抗体を調製し、マウス脳切片を免疫染色をした結果、CRTは脳毛細血管においてもっとも強く検出された。以上の結果は、血液脳関門上にCRTが発現し、能動的にクレアチンを循環血液から脳内に供給しているという機構を示している。さらに、クレアチンと同様に神経保護作用を発揮するタウリンの輸送単体の発現制御に関しても解析を行った。条件的不死化ラット脳毛細血管内皮細胞を用いて解析した結果、タウリントランスポーターの発言は、TNF-αおよび高浸透圧によって誘導され、高濃度のタウリンでは抑制されることを明らかにした。この結果は、脳関門のタウリン輸送系は脳関門周囲の環境変化に応じてその発言が制御されていることを示唆している。これらの結果は、脳関門の新たな輸送とその制御機構を明らかにしたものである。

在能量消耗高的中心，肌酸比血液浓度高出180倍，并且被认为在中枢神经系统活动中起着重要作用，因此我们计划构建和证明“血脑屏障”主动从血液中供应肌酸的假设为大脑。”动物实验表明，通过尾静脉施用的肌酸通过血脑屏障集中在大脑中。它的富集速率与内源性肌酸的速度相似，表明血脑屏障具有向大脑提供高浓度肌酸的能力。使用构成血脑屏障的脑毛细管内皮细胞的条件永生细胞系的分析表明，肌酸转运蛋白（CRT）参与了该传输系统。因此，制备针对小鼠CRT的抗体，并对小鼠脑切片进行免疫染色，并在脑毛细血管中最强烈检测到CRT。以上结果表明，在血脑屏障上表达CRT的机制，并积极地从循环的血液提供肌酸到大脑。此外，我们还分析了牛磺酸转运的表达控制，牛磺酸的运输作用类似于肌酸的神经保护作用。使用有条件永生的大鼠脑毛细管内皮细胞的分析表明，牛磺酸转运蛋白的陈述是由TNF-α和高渗透压诱导的，并在高浓度的牛磺酸下抑制。该结果表明，在脑屏障周围的环境变化响应脑屏障的牛磺酸传输系统受到控制。这些结果揭示了在脑屏障处的新运输及其控制机制。

项目成果

Kang et al.: "Regulation of taurine transport at the blood-brain barrier by TNF-α, taurine and hypertonicity"Journal of Neurochemistry. 83. 1188-1195 (2002)

Kang 等人：“TNF-α、牛磺酸和高渗性对血脑屏障的牛磺酸转运的调节”《神经化学杂志》83. 1188-1195 (2002)。

Ohtsuki et al.: "The blood-brain barrier creatine transporter is a major pathway for supplying creatine to the brain"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 22. 1327-1335 (2002)

Ohtsuki 等人：“血脑屏障肌酸转运蛋白是向大脑供应肌酸的主要途径”《脑血流与代谢杂志》。

Hitomi Takanaga: "GAT2/BGT-1 as a system responsible for the transport of γ-aminobutylic acid at the mouse blood-brain barrier"J. Cereb. Blood Flow Metab. 21. 1232-1239 (2001)

Hitomi Takanaga：“GAT2/BGT-1 作为负责在小鼠血脑屏障处运输 γ-氨基丁酸的系统”J. Cereb Blood Flow Metab。

大槻純男, 寺崎哲也: "血液脳関門の輸送機構と脳支援・防御システムとしての生理的役割"ブレーン出版「神経科学の基礎と臨床 XI : 脳質とその周囲器官」. 14 (2003)

Sumio Otsuki、Tetsuya Terasaki：“血脑屏障的运输机制及其作为大脑支持和防御系统的生理作用”Brain Publishing“基础和临床神经科学 XI：脑物质及其周围器官”14（2003）。