CD40リガンドを用いたヒト白血病に対する遺伝子治療の研究

CD40配体治疗人类白血病的基因治疗研究

基本信息

批准号：
13218147
负责人：
加藤和則
金额：
$ 4.29万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では難治性のヒト白血病に対する新たな免疫療法「CD40リガンドを用いた遺伝子免疫療法」の基盤開発を目的とした。以前までの研究結果によりCD40陽性であるBリンパ球性白血病細胞(B-CLL,ALL,HCL)はCD40リガンド刺激に対して感受性が高く、容易にCD80,CD86等の補助刺激分子を発現誘導し自己T細胞を活性化する事実が報告され、これを基としたCD40リガンド遺伝子治療が開発されている。本年度、研究代表者はCD40陰性もしくは弱陽性の慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APL)に対しても効率的にCD40リガンドを作用させることを目的として、分化誘導剤とCD40リガンドの相互作用による免疫反応増強効果を検討し細胞株を用いて示した急性前骨髄性白血病の分化誘導療法に用いられているレチノイン酸ATRA(all-trans retinoic acid)前処理が骨髄性白血病細胞上にCD40を発現させることを確認した。本年度は白血病患者由来の初代培養細胞を用いてこの作用を確認したところ細胞株を用いたときと同様に機能的な受容体CD40を発現誘導され、骨髄性白血病細胞はCD40リガンドによる刺激を受け、各種細胞表面抗原、特にT細胞認識に重要な補助刺激分子(CD54,CD80,CD83,CD86等)の発現が増加し、効率的に抗白血病T細胞を刺激することをT細胞増殖・サイトカイン(IFN-γ)産生から確認した。以上の結果は従来の分化誘導療法耐性白血病に対してもCD40リガンド遺伝子導入白血病療法が臨床の面でも応用できる可能性を示している。

这项研究的目的是为难治性人类白血病的新免疫疗法“使用 CD40 配体的基因免疫疗法”奠定基础。既往研究结果表明，CD40阳性B淋巴细胞白血病细胞（B-CLL、ALL、HCL）对CD40配体刺激高度敏感，容易诱导CD80、CD86等共刺激分子表达，从而激活自体细胞。 T细胞已有报道，并以此为基础开发了CD40配体基因疗法。今年，主要研究人员旨在使CD40配体有效地作用于CD40阴性或弱阳性的慢性粒细胞白血病（CML）、急性粒细胞白血病（AML）和早幼粒细胞白血病（APL），我们研究了CD40配体的免疫反应增强作用。使用细胞系研究分化诱导剂和 CD40 配体之间的相互作用，并证明视黄酸 ATRA（全反式）我们证实，视黄酸预处理可诱导髓系白血病细胞上的 CD40 表达。今年，我们使用来自白血病患者的原代培养细胞证实了这种效果，并发现与使用细胞系时类似，诱导了功能性受体CD40的表达，并且CD40配体刺激了骨髓性白血病细胞。表面抗原的表达，尤其是对 T 细胞识别很重要的共刺激分子（CD54、CD80、CD83、CD86 等）的表达，可以有效地增加和刺激 T 细胞增殖和细胞因子（IFN-γ）的产生。上述结果表明CD40配体基因转移白血病治疗有可能应用于临床治疗对常规分化诱导治疗耐药的白血病。