海馬が合成する女性ホルモンは急性的に記憶学習を改善し神経保護を行なう

海马体合成的雌性激素可显着改善记忆学习并提供神经保护

• 批准号: 13210035
• 负责人: 川戸 佳
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210035/
• 关键词: 海馬; ニューロステイロド; 記憶・学習; チトクロムP450c17; エストラジオール; シナプス; LTP; カルシウム

海馬でコレステロール→DHEA→エストラジオール(女性ホルモン)までの合球が行われていること、更に合成酵素であるチトクロムP450scc→P45017α→P450aromが全て海馬において存在し、機能していることを蛋白レベルとmRNAレベルの両方で明らかにすることができた。エストラジオール合成の最終ステップである17β-HSDのmRNAも見出しつつある。女性ホルモン様の作用をもつ環境ホルモンのビスフェノール0.1-50mg/L(飲料水中)を投与下で生育したラットにおいては、エストラジオールとテストステロンの合成量が共に減少することを発見した。これは、環境ホルモンとニューロステロイドの神経情報伝達経路との相互作用を示す結果である。エストラジオールの海馬神経可塑性に対する急性的作用を電気生理学的に解析した。30分間のエストラジオール処理後に4週齢ラット海馬スライスにテタヌス刺激を与えるとシナプスの長期増強(LTP)が抑制されることを発見した。エストラジオールの急性作用は、核内受容体を介したものではなく、細胞膜上の作用部位を介していることが考えらる。現在、この機構を分子論的に解析している。海馬スライス培養法を行い、神経ネットワークの形成、発達過程に対するステロイドホルモンの神経保護物質としての作用を単一神経細胞で可視化し、電気生理学的解析(パッチクランプ)を行なう研究が進行中である。

可以揭示蛋白质和mRNA水平，即海马具有胆固醇→DHEA→雌二醇（雌激素），以及合成酶细胞色素p450scc→P45017α→P450AROM的蛋白质和mRNA水平，所有这些都存在和在海马室中。雌二醇合成的最后一步17β-HSD的mRNA也变得显而易见。我们发现，在给予0.1-50 mg/L的双酚（在饮用水中）生长的大鼠中合成的雌二醇和睾丸激素的量，这是一种具有女性激素样作用的环境激素。这是环境激素与神经固醇神经传递途径之间相互作用的结果。雌二醇对海马神经塑性的急性作用进行了电生理学分析。我们发现，雌二醇治疗30分钟后，破伤风刺激4周大的大鼠海马切片抑制了长期突触增强（LTP）。据认为，雌二醇的急性作用不是通过核受体，而是通过细胞膜上的作用部位。目前，该机制正在分子进行分析。目前正在进行研究进行海马切片培养方法，以可视化类固醇激素对使用单个神经元的神经网络形成和发育过程的神经保护作用，并进行电生理分析（斑块夹）。

项目成果

Takata, N.: "Pregnenolone sulfate acutely enhances NO production in the rat hippocampus : digital fluorescence study using NO reactive dye"Bioimages. (in press). (2001)

Takata, N.：“硫酸孕烯醇酮急剧增强大鼠海马中 NO 的产生：使用 NO 活性染料的数字荧光研究”生物图像。

Kawato, S.: "Neurosteroids are 4th generation neuromessengers : cell biophysics analysis of steroid signal transduction"Adv Biophys. 37. 1-30 (2001)

Kawato, S.：“神经类固醇是第四代神经信使：类固醇信号转导的细胞生物物理学分析”Adv Biophys。

Shibuya, K.: "Hippocampal cytocbrome P450s synthesize brain neurosteroids which are paracrine neuromodulators of synaptic signal transduction"Biochim Biophys Acta. (in press).

Shibuya, K.：“海马细胞色素 P450 合成脑神经类固醇，其是突触信号转导的旁分泌神经调节剂”Biochim Biophys Acta。

Kimoto, T.: "Neurosteroid synthesis by cytochrome P450-containing systems localized in the rat brain hippocampal neurons : N-methyl-D-aspartatc and calcium-dependent synthesis"Endocrinology. 142. 3578-3589 (2001)

Kimoto, T.：“大鼠大脑海马神经元中含有细胞色素 P450 的系统合成神经类固醇：N-甲基-D-天冬氨酸和钙依赖性合成”内分泌学。

Yamada, M.: "Effect of miorosome-liposome fusion on the rotational mobility of cytochrome P450IIB4 in rabbit liver microsomes"J Inorg Biochem. 83. 261-268 (2001)

Yamada, M.：“微粒体-脂质体融合对兔肝微粒体中细胞色素 P450IIB4 旋转活动的影响”J Inorg Biochem。