海洋産生理活性大環状アルカロイドの効率的合成戦略の開発

海洋生物活性大环生物碱高效合成策略的开发

基本信息

批准号：
13029100
负责人：
森本善樹
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

新規な多元素環状化合物として複雑でユニークな大環状構造をした海洋産抗腫瘍性アルカロイドを取り上げ、それらの仮想生合成経路において提唱されている、様々なアルキル鎖で架橋された大環状ビスジヒドロピリジン中間体の分子内Diels-Alder反応を基本戦略とした生合成類似経路による効率的骨格構築法の開発を目指している。実際のターゲットとしてケラマフィジンBの合成を計画しているが、既にBaldwinらにより大環状ビスジヒドロピリジン誘導体の分子内Diels-Alder反応が試みられている。しかしながら、収率がわすか0.2〜0.3%と極めて低い結果に終わっている。この反応の主生成物は、分子内不均化反応によって生じる化合物であると報告されている。我々は、この望ましくないヒドリド還元が起こらない基質としてピリドン誘導体を設計し、その合成ルートを検討した。マクロサイクル形成に必要な5-アルキル-2-メトキシピリジン誘導体は、アリルアルコールの9-BBNでのヒドロボレーション、得られたアルキルボランと5-プロモ-2-メトキシピリジンの鈴木-宮浦カップリング、アルコールのアルデヒドへの酸化、(Z)-選択的なWittig反応、TBDMS保護基の除去、水酸基のメシル化により調製した。そして、既に合成法を確立している3-アルキルピリジン誘導体とのステップワイズな分子間及び分子内ピリジンN-アルキル化反応により大環状ピリジニウム塩を形成し、これをNaBH_4によって還元することによりピリドン環を組み込んだ生合成中間体類似物の合成ルートを確立した。今後、この大環状ピリドン誘導体を用いてDiels-Alder反応の反応条件を検討する予定である。

我们专注于具有复杂而独特的大环结构的海洋抗肿瘤生物碱作为新型多元素环状化合物，并提出了这些与各种烷基链交联的大环双二氢吡啶中间体的假设生物合成途径。使用人体分子内第尔斯-阿尔德反应作为基本策略的生物合成类似途径。尽管我们计划合成 keramaphysin B 作为实际靶标，但 Baldwin 等人已经尝试了大环双二氢吡啶衍生物的分子内 Diels-Alder 反应。但收率仅为0.2%~0.3%，极低。据报道，该反应的主要产物是通过分子内歧化反应产生的化合物。我们设计了一种吡啶酮衍生物作为底物，不会引起这种不良的氢化物还原，并研究了其合成路线。形成大环所需的5-烷基-2-甲氧基吡啶衍生物是通过烯丙醇与9-BBN的硼氢化反应，所得烷基硼烷与5-promo-2-甲氧基吡啶的Suzuki-Miyaura偶联，通过醇氧化为醛，(Z)-选择性维蒂希反应，去除TBDMS保护基团，以及羟基的甲磺化。然后，通过与已经建立了合成方法的3-烷基吡啶衍生物进行逐步分子间和分子内吡啶N-烷基化反应，形成大环吡啶鎓盐，并通过用NaBH_4将其还原来还原吡啶酮环，我们建立了合成方法。生物合成中间体类似物掺入的路线。未来，我们计划利用这种大环吡啶酮衍生物研究狄尔斯-阿尔德反应的反应条件。