慢性感染に伴うフリーラジカル産生と発がん

与慢性感染相关的自由基产生和致癌作用

基本信息

批准号：
12213113
负责人：
前田浩
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

固型癌のうち、胃癌、肝癌、子宮癌などの原因が細菌やウイルスによることが次第に明らかになってきた。さらに、胆管や胆のう癌、食道癌も何らかの感染症に起因する容疑が濃くなってきた。これらの感染症と発癌に共通の事象として、それが長期にわたる慢性炎症を伴うこと、また活性酸素(スーパーオキサイドやH_2O_2、あるいはHOCl)や一酸化窒素(NO)などのフリーラジカル関連分子種が宿主の炎症反応に伴い、感染局所で過剰に生成していることである。さらに重要なことは、これらのラジカル分子種はDNAを容易に障害することである。そこで本研究では、微生物感染・炎症にともない生成するフリーラジカルと核酸成分との反応を特に遺伝子変異との関係から解析した。また、センダイウイルス肺炎モデルを作製し、in vivoでの遺伝子変異におけるフリーラジカルの役割を検討した。その結果、過酸化脂質がミオグロビン等のヘム鉄存在下に生じる過酸化脂質ラジカルが、2本鎖DNAに対して変異原性のある脱塩基部位の形成をもたらした。また、上記ウイルス感染においては、スーパーオキサイドラジカル(O_2^-)と一酸化窒素(NO)の過剰生成がおこることを明らかにしたが、この両者はすみやかに反応してより反応性の強いパーオキシナイトライト(ONOO^-)となる。ONOO^-とDNAやRNAとの反応では、グアニン残基のニトロ化が効率良くおこり、さらに生じたニトログアノシンがチトクロム還元酵素の作用によりO_2^-を生じることが分かった。このONOO^-がin vivo,in vitroいずれにおいてもウイルス遺伝子に対して強力な遺伝子変異をもたらすことを、NO合成酵素(NOS)ノックアウトマウスやNOS強制発現細胞を用いて明らかにし、上記の知見が正しいことを確認した。

在固体癌中，逐渐清楚的是，胃，肝脏和子宫癌的原因是由细菌和病毒引起的。此外，胆管，胆囊癌和食管癌越来越可能由某种感染引起。这些感染和癌变之间的常见事件包括长期的慢性炎症，以及由于宿主炎症反应引起的局部感染，在局部感染上过度产生了与自由基相关的分子物种（例如活性氧（Superoxide，H_2O_2或HOCL）和一氧化氧化物（NO）。更重要的是，这些激进物种容易损害DNA。因此，在这项研究中，我们分析了自由基和核酸成分之间的反应，这些反应是响应微生物感染和炎症而产生的，尤其是从遗传突变之间的关系中产生的。我们还创建了仙台病毒肺炎模型，并检查了自由基在体内基因突变中的作用。结果，在存在血红素铁（例如肌红蛋白）存在下发生脂质过氧化的脂质过氧化脂质自由基，导致诱变至双链DNA的无碱性位点形成。此外，揭示了上述病毒感染涉及过度产生超氧化物自由基（O_2^ - ）和一氧化氮（NO），但是这两种都迅速反应变得更具反应性的过氧硝酸盐（ONOO^ - ）。发现Onoo^ - 和DNA和RNA之间的反应有效地硝化了鸟嘌呤残基，并且由于细胞色素还原酶的作用，所产生的硝基氨氨酸会产生O_2^ - 。已经证实，使用NO合酶（NOS）基因敲除小鼠和可强行表达NOS的细胞在体内和体外诱导的强遗传突变，并且上述发现是正确的。