血管構築過程におけるTAB1遺伝子の機能解析

TAB1基因在血管构建过程中的功能分析

• 批准号: 12032219
• 负责人: 山田 源
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032219/
• 关键词: TAB1; 器官形成; 細胞増殖因子; 血管; 血管内皮間葉相互作用; TGFβ; 遺伝子ノックアウトマウス; 心臓

近年血管発生に関わる分子が多く報告され、それらの分子機能が証明されつつある。TAB1は、TGFβスーパーファミリーにおけるシグナル分子でありTak1の制御因子として同定された。既に、TAB1がBMP系、TGFβ系、IL1等信号伝達に重要な制御をしている事が示されている。我々はこの様なカイネースpathwayの分子がin vivoで果たす機能を解析するため、ノックアウトマウス作成を行い、同分子の機能解析を世界で初めて行った。マウスTAB1cDNAをクローンした結果、既知のxenopus TAB1などと高いホモロジーを有していることがわかった。TAB1は胎生期に広範囲に各組織で発現しており、特に血管系内皮/間葉(平滑筋等に分化する)細胞において検出された。TAB1ホモ接合体は胎生致死である事が判明し、循環系、心臓などの異常によって浮腫、hemorrhageが生じる事が判明した。更に詳細な組織学的検討を行った結果、血管系において血管内皮細胞と間葉間での組織間相互作用の異常などにより血管内皮の剥離、更に循環系異常により多臓器でのアポトーシスが生じていることも明らかとなった。血管壁構成の制御分子群にTGF-betaスーパーファミリーがよく知られている。遺伝子ターゲティング法においてもリガンド、およびレセプター系に始まり、細胞内信号伝達分子群に至るまで、これまで多くの分子群が心、血管系形成に重要であるとの報告がなされつつある。今回in vivoにおいてTAB1遺伝子が血管壁を始め、心、肺、肝臓形成において重要であるとのデータが世界で初めて明らかになった。本結果は一流学術誌に現在投稿中である。今後は上記の信号伝達経路のダイナミックな制御をTAB1、TAB2の遺伝的相互作用などの解析を含め追及していく必要があると考えられる。

近年来，许多参与血管发育的分子被报道，其分子功能也正在得到证实。 TAB1 是 TGFβ 超家族中的信号分子，被确定为 Tak1 的调节因子。已有研究表明TAB1在调节BMP系统、TGFβ系统、IL1等信号转导中发挥着重要作用。为了分析激酶途径分子在体内发挥的功能，我们创建了基因敲除小鼠，并对该分子进行了世界上首次功能分析。克隆小鼠TAB1 cDNA的结果发现，其与已知的爪蟾TAB1具有高度同源性。 TAB1在胚胎期广泛表达于组织中，尤其在血管内皮/间质（分化为平滑肌等）细胞中表达。 TAB1纯合子被发现具有胚胎致死性，循环系统、心脏等异常导致水肿和出血。进一步详细的组织学检查表明，在血管系统中，血管内皮细胞和间充质之间的组织间相互作用的异常导致血管内皮的脱离，此外，循环系统的异常导致多个器官的细胞凋亡。众所周知，TGF-β 超家族是一组控制血管壁组成的分子。在基因靶向方法中，据报道许多分子组对于心脏和脉管系统的形成很重要，从配体和受体系统到细胞内信号转导分子。这是世界上首次披露数据表明TAB1基因在体内血管壁、心脏、肺和肝脏的形成中发挥重要作用。研究结果目前正在提交给一家著名的学术期刊。未来有必要对上述信号转导途径进行动态调控，包括分析TAB1和TAB2之间的遗传相互作用。

项目成果

Y.Ogino: "External Genitalia Formation : Role of Fibroblast Growth Factor, Retinoic Acid Signaling and Distal Urethral Epithelium (DUE)"Anal.NY Acad.Sci.. in press. (2001)

Y.Ogino：“外生殖器形成：成纤维细胞生长因子、视黄酸信号传导和远端尿道上皮 (DUE) 的作用”Anal.NY Acad.Sci.. 正在出版。

R.Haraguchi: "Molecular analysis of external genitalia formation : the role of fibroblast growth factor (Fgf) genes during genital tubercle formation."Development. 127(11). 2471-2479 (2000)

R.Haraguchi：“外生殖器形成的分子分析：成纤维细胞生长因子（Fgf）基因在生殖器结节形成过程中的作用。”开发。

K.Suzuki: "Defective terminal differentiation and hypoplasia of the epidermis in mice lacking the Fgf10 gene."FEBS Letter. 481. 53-56 (2000)

K.Suzuki：“缺乏 Fgf10 基因的小鼠表皮终末分化缺陷和发育不全。”FEBS 信函。

K.Miyado: "Requirement of CD9 on the egg plasma membrane for fertilization."Science. 287(5451). 321-324 (2000)

K.Miyado：“受精时卵子质膜上 CD9 的要求。”科学。