血管構築過程におけるTAB1遺伝子の機能解析

TAB1基因在血管构建过程中的功能分析

• 批准号: 12032219
• 负责人: 山田 源
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12032219/
• 关键词: TAB1; 器官形成; 細胞増殖因子; 血管; 血管内皮間葉相互作用; TGFβ; 遺伝子ノックアウトマウス; 心臓

近年血管発生に関わる分子が多く報告され、それらの分子機能が証明されつつある。TAB1は、TGFβスーパーファミリーにおけるシグナル分子でありTak1の制御因子として同定された。既に、TAB1がBMP系、TGFβ系、IL1等信号伝達に重要な制御をしている事が示されている。我々はこの様なカイネースpathwayの分子がin vivoで果たす機能を解析するため、ノックアウトマウス作成を行い、同分子の機能解析を世界で初めて行った。マウスTAB1cDNAをクローンした結果、既知のxenopus TAB1などと高いホモロジーを有していることがわかった。TAB1は胎生期に広範囲に各組織で発現しており、特に血管系内皮/間葉(平滑筋等に分化する)細胞において検出された。TAB1ホモ接合体は胎生致死である事が判明し、循環系、心臓などの異常によって浮腫、hemorrhageが生じる事が判明した。更に詳細な組織学的検討を行った結果、血管系において血管内皮細胞と間葉間での組織間相互作用の異常などにより血管内皮の剥離、更に循環系異常により多臓器でのアポトーシスが生じていることも明らかとなった。血管壁構成の制御分子群にTGF-betaスーパーファミリーがよく知られている。遺伝子ターゲティング法においてもリガンド、およびレセプター系に始まり、細胞内信号伝達分子群に至るまで、これまで多くの分子群が心、血管系形成に重要であるとの報告がなされつつある。今回in vivoにおいてTAB1遺伝子が血管壁を始め、心、肺、肝臓形成において重要であるとのデータが世界で初めて明らかになった。本結果は一流学術誌に現在投稿中である。今後は上記の信号伝達経路のダイナミックな制御をTAB1、TAB2の遺伝的相互作用などの解析を含め追及していく必要があると考えられる。

近年来，已经报道了许多参与血管发育的分子，并且证明了它们的分子功能。 TAB1被鉴定为TGFβ超家族中的信号分子，也是TAK1的调节剂。已经证明TAB1对于信号传输（例如BMP，TGFβ，IL1）很重要。为了分析这些kaineth途径分子在体内执行的功能，我们创建了敲除小鼠，并对世界上的分子进行了首次功能分析。克隆小鼠TAB1 cDNA表明它具有与已知爪蟾Tab1的高同源性。 TAB1在胎儿阶段在各种组织中广泛表达，并且在血管内皮/间质细胞（分化为平滑肌等）中尤其被检测到。发现TAB1纯合子对胚胎寿命是致命的，并且循环系统和心脏的异常引起了水肿和出血。进一步详细的组织学检查表明，在脉管系统中，由于血管内皮细胞和间质细胞之间的异常组织相互作用发生多个器官的凋亡，以及其他因素，例如血管内皮细胞和间质细胞中的异常，以及由于副胞质的凋亡，以及由于伯爵临床系统的凋亡。 TGF-β超家族被称为调节血管壁组成的一组分子。据报道，许多分子基对心脏和脉管形成很重要，从配体和受体系统开始到细胞内信号分子。这次，第一个数据在世界上揭示了TAB1基因在血管壁的形成以及体内心脏，肺和肝脏中很重要。结果目前已提交给顶级学术期刊。人们认为，将来有必要追求上述信号传输路径的动态控制，包括对TAB1和TAB2之间的遗传相互作用的分析。

项目成果

Y.Ogino: "External Genitalia Formation : Role of Fibroblast Growth Factor, Retinoic Acid Signaling and Distal Urethral Epithelium (DUE)"Anal.NY Acad.Sci.. in press. (2001)

Y.Ogino：“外生殖器形成：成纤维细胞生长因子、视黄酸信号传导和远端尿道上皮 (DUE) 的作用”Anal.NY Acad.Sci.. 正在出版。

R.Haraguchi: "Molecular analysis of external genitalia formation : the role of fibroblast growth factor (Fgf) genes during genital tubercle formation."Development. 127(11). 2471-2479 (2000)

R.Haraguchi：“外生殖器形成的分子分析：成纤维细胞生长因子（Fgf）基因在生殖器结节形成过程中的作用。”开发。

K.Suzuki: "Defective terminal differentiation and hypoplasia of the epidermis in mice lacking the Fgf10 gene."FEBS Letter. 481. 53-56 (2000)

K.Suzuki：“缺乏 Fgf10 基因的小鼠表皮终末分化缺陷和发育不全。”FEBS 信函。

K.Miyado: "Requirement of CD9 on the egg plasma membrane for fertilization."Science. 287(5451). 321-324 (2000)

K.Miyado：“受精时卵子质膜上 CD9 的要求。”科学。