転写ユ・アクチベーターであるNotch受容体の遊離型細胞内ドメイン産生調整機構

转录激活剂Notch受体游离胞内结构域产生的调控机制

• 批准号: 12028232
• 负责人: 松野 健治
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12028232/
• 关键词: Notch; deltex; ショウジョウバエ; 細胞間相互作用; 細胞情報伝達; Suppressor of Hairless; Suppressor of deltex; 遺伝的スクリーン

多細胞生物の発生には、細胞間の相互作用が重要な機能をはたしている。Notch受容体(Notch)を介する情報伝達系(Notch情報伝達系)は、細胞間の直接的接触による情報伝達に機能しており、多様な細胞運命の決定を制御している。Notch情報伝達系は、進化上保存されており、近年、細胞のガン化や、老人性痴呆などの遺伝病との関係が明らかにされ、医学的にも注目されている。しかしながら、Notch情報伝達機構の理解は始まったばかりであり、これに関する研究は、細胞接触による転写調節機構を理解するうえで先駆的なものになるはずである。Deltexは、Notchの細胞内ドメインに直接結合して、細胞自律的にNotch情報伝達系を活性化するユニークな因子である。本研究計画では、Notch受容体からの転写コ・アクチベーターICNの産生調節のメカニズムを明らかにすることを目的として、DeltexとICN産生調節の関係を調べた。その結果、次の成果を得た。(1)Deltexをin vivoで過剰発現すると、Notch情報伝達系の下流標的遺伝子の異所的発現が起こった。この転写の活性化は、Suppressor of Hairlessに依存していた。(2)DeltexによるNotch標的遺伝子の誘導には、Deltexに存在するプロリン残基に富むモチーフが必要であり、このモチーフを欠いた突然変異型Deltexは、deminantnegative型のタンパク質として機能した。deminant-negative型Deltexは、Notchの活性化のプロセスを抑制しているらしい。(3)Deltexのプロリン残基に富むモチーフに結合するタンパク質をコードするcDNAを、酵母ツー・ハイブリッド法によってクローン化した。

细胞之间的相互作用在多细胞生物的发育中起着重要作用。 Notch受体（Notch）介导的信息转导系统（Notch information transduction system）的功能是通过细胞之间的直接接触传递信息，并控制各种细胞命运的决定。 Notch信号转导系统在进化过程中得到了保守，近年来其与细胞癌、老年痴呆等遗传性疾病的关系被揭示，引起了医学界的关注。然而，对Notch信号转导机制的认识才刚刚开始，对此的研究应该是理解细胞接触转录调控机制的先驱。 Deltex 是一种独特的因子，可以直接与 Notch 的细胞内结构域结合，并以细胞自主的方式激活 Notch 信号系统。在本研究项目中，我们研究了Deltex与ICN产生调控的关系，旨在阐明Notch受体转录共激活因子ICN产生的调控机制。结果，我们得到了以下结果。 (1) Deltex在体内过表达导致Notch信号系统下游靶基因异位表达。这种转录激活依赖于无毛抑制子。 (2) Deltex中存在的富含脯氨酸的基序是Deltex诱导Notch靶基因所必需的，缺乏该基序的突变体Deltex充当显性失活蛋白。显负负 Deltex 似乎抑制了 Notch 激活过程。 (3)通过酵母二杂交法克隆了编码与Deltex富含脯氨酸基序结合的蛋白质的cDNA。

项目成果

Noriyuki Kishi: "Murine homologs of deltex define a novel gene family involved in vertebrate Notch Signaling and neurogenesis"International Journal of Developmental Neuroscience. 19・1. 21-35 (2001)

Noriyuki Kishi：“deltex 的小鼠同源物定义了参与脊椎动物 Notch 信号传导和神经发生的新基因家族”，《国际发育神经科学杂志》19·1（2001 年）。