プルキンエ細胞が合成するニューロステロイドによる小脳神経回路形成と運動学習制御

浦肯野细胞合成的神经类固醇的小脑神经回路形成和运动学习控制

基本信息

批准号：
11170237
负责人：
筒井和義
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

脳などの神経系がコレステロールをもとに独自にステロイドを合成することが見いだされ、この新しいしい概念の脳分子を「ニューロステロイド」と呼ぶ。脳におけるニューロステロイドの作用を解析するには、ニューロステロイドを合成する細胞を明らかにする必要がある。我々は、可塑性シナプスを有する記憶ニューロンとして知られる小脳のプルキンエ細胞が活発にさまざまなニューロステロイドを合成することを見いだし、ニューロンによるニューロステロイド合成を初めて明らかにした。プルキンエ細胞が脳の代表的なニューロステロイド合成細胞であることは脊椎動物に一般化される重要な発見である。脳の代表的なニューロステロイド合成細胞として同定されたプルキンエ細胞を用いた実験系は、ニューロステロイドの作用を解析する良いモデルとなる。我々はプルキンエ細胞がつくるニューロステロイドの作用を電気生理学的手法と超微形態学的手法により解析した。その結果、新生期のプルキンエ細胞が活発に合成するニューロステロイドであるプロゲステロンには、プルキンエ細胞の樹状突起発達とシナプス形成を導くゲノミック作用があることがわかった。小脳の神経回路は新生期に構築されるが、プロゲステロンはニューロンの発達やシナプス形成を導くことで、神経回路構築を促進すると考えられる。一方、その後恒常的にプルキンエ細胞が合成するニューロステロイドであるプレグネノロン硫酸エステルには、構築された神経回路のシナプスでなされる情報伝達を変化させるノンゲノミック作用があることも見いだされた。小脳には運動を正確に円滑にする働きがあり、小脳でなされる運動学習は、神経回路のシナプスでの情報の流れが変化することが大きな要素と考えられている。我々の一連の研究により、ニューロステロイドが運動学習を担う神経回路構築とシナプス情報伝達の調節に関与することが示された。現在、ニューロステロイド合成酵素やニューロステロイド受容体の遺伝子破壊などを行い、運動学習に着目した行動解析を進めており、期待された成果が得られている。

已经发现，神经系统（例如大脑）独立合成基于胆固醇的类固醇，而这种新的脑分子概念称为“神经类固醇”。为了分析神经类固醇在大脑中的作用，有必要阐明合成神经类固醇的细胞。我们发现小脑中的浦肯野细胞（称为具有塑料突触的记忆神经元）积极合成多种神经类固醇，揭示了神经类固醇的第一种神经元合成。浦肯野细胞是大脑中代表性的神经固醇合成细胞，这一事实是一个重要的发现，该发现被推广到脊椎动物。使用Purkinje细胞的实验系统已被鉴定为大脑中典型的神经固醇合成细胞，是分析神经类固醇作用的良好模型。我们分析了使用电生理学和超形态学方法来分析Purkinje细胞产生的神经类固醇的作用。结果，发现孕激素是一种由新生儿普肯奈细胞积极合成的神经类固醇，具有基因组作用，可导致树突状发育和Purkinje细胞中的突触形成。小脑中的神经回路是在新生儿阶段构建的，但是孕酮被认为可以通过指导神经元发育和突触形成来促进神经回路的结构。另一方面，还发现硫酸硫酸硫酸盐是一种神经类似的神经类固醇，具有组成性合成的神经类固醇，具有非原位效应，可以改变在构建神经回路突触处发生的信号传导。小脑具有准确，平稳运动的功能，在小脑中进行的运动学习被认为是神经回路突触中信息流动变化的主要因素。我们的一系列研究表明，神经类固醇参与了负责运动学习的神经回路和突触信号的调节。目前，我们正在进行神经固醇合酶和神经固醇受体的基因破坏，并进行着针对运动学习的行为分析，从而实现了预期的结果。