血管新生阻害因子コンドロモジュリン-Iの発現動態と抗腫瘍活性

血管生成抑制剂软骨调节蛋白-I的表达动态和抗肿瘤活性

• 批准号: 11139232
• 负责人: 開 祐司
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139232/
• 关键词: 軟骨肉腫; 結腸ガン; 腫瘍血管新生; コンドロモジュリン-I; 血管新生抑制因子; 胚発生; 血管内皮細胞; 遺伝子構造

腫瘍血管造成を標的とする抗腫瘍剤は副作用を伴わないことが予測されるので、適切な腫瘍血管造成阻害因子が生産できれば極めて実用的価値が高い。一方、軟骨組織が間葉系組織では例外的に無血管である。軟骨には血管新生因子が多量に存在するが、それにもかかわらず軟骨は無血管に保たれる。申請者らは軟骨に特異的な血管新生阻害因子コンドロモジュリン-I(ChM-I)を発見した。前年度までに、ヒト組換えChM-Iの機能的発現に成功した。また、一見正常に見える軟骨肉腫組織でもChM-I遺伝子の発現レベルが正常組織に比べ著しく低減している事実を見いだした。そこで、本年度は、マウスに移植したヒト腫瘍造成に対するヒト組換えChM-Iの効果について検討すると共に、胎生初期におけるChM-Iの発現パターンを明らかにして広く組織血管化に対するChM-Iの役割について知見を得る。即ち、軟骨組織由来血管内皮細胞阻害因子として発見されたChM-Iの構造と機能に関して解析を行い、以下の諸点を明らかにした。1.トリChM-I cDNAのクローニングに成功し、胚発生に伴うChM-Iの発現パターンを明らかにした。2.移植ヒト軟骨肉腫をモデルとして、組換えヒトChM-Iが腫瘍組織への血管侵入を阻害することにより抗腫瘍効果を発現することを明らかにした。3.組換えヒトChM-Iがin vivoにおいて軟骨肉腫における腫瘍血管新生のみならず結腸ガンにおいても抗腫瘍効果を発現することが明らかになった。4.ヒトChM-I染色体遺伝子のクローニングに成功し、その染色体遺伝子座とプロモーター領域の解析を行った。

靶向肿瘤血管生成的抗肿瘤药物有望无副作用，因此如果能够生产出合适的肿瘤血管生成抑制因子，将具有极高的实用价值。另一方面，间充质组织中的软骨组织特别缺乏血管。尽管软骨中存在丰富的血管生成因子，但软骨仍然无血管。申请人发现了软骨调节素-I (ChM-I)，一种软骨特异性血管生成抑制剂。到去年，我们已成功功能性表达人类重组 ChM-I。我们还发现，即使在看似正常的软骨肉瘤组织中，ChM-I基因的表达水平也显着低于正常组织。因此，今年我们将研究人重组ChM-I对小鼠移植瘤形成的影响，阐明ChM-I在胚胎早期的表达模式，并广泛探讨ChM-I对组织血管化的作用。获得洞察力。具体而言，我们分析了作为软骨组织来源的血管内皮细胞抑制因子而被发现的ChM-I的结构和功能，并阐明了以下几点。 1.我们成功克隆了禽类ChM-I cDNA，阐明了ChM-I在胚胎发育过程中的表达模式。 2.以移植性人软骨肉瘤为模型，证明重组人ChM-I通过抑制血管侵入肿瘤组织发挥抗肿瘤作用。 3.重组人ChM-I被发现不仅对软骨肉瘤的肿瘤血管生成具有抗肿瘤作用，而且对体内结肠癌也具有抗肿瘤作用。 4.我们成功克隆了人ChM-I染色体基因并分析了其染色体位点和启动子区域。

项目成果

Yuji Hiraki: "Molecular cloning of human chondromodulin-I, a cartilage-derived growth modulating factor, and its expression in Chinese hamster ovary cells"Eur. J. Biochem.. 260. 869-878 (1999)

Yuji Hiraki：“人软骨调节蛋白-I（一种软骨源性生长调节因子）的分子克隆及其在中国仓鼠卵巢细胞中的表达”Eur。

Chisa Shukunami: "Generation of Multiple transcripts from chicken chondromodulin-I gene and their expression during embryonic development"FEBS Lett.. 456. 165-170 (1999)

Chisa Shukunami：“鸡软骨调节蛋白-I 基因的多个转录物的生成及其在胚胎发育过程中的表达”FEBS Lett.. 456. 165-170 (1999)