間葉系組織構築を制御する増殖分化因子群

控制间充质组织构建的增殖和分化因子

• 批准号: 12215066
• 负责人: 開 祐司
• 金额: $ 28.8万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215066/
• 关键词: 血管侵入障壁; 組織間相互作用; 腫瘍血管新生; Chondromodulin-I; Tenomodulin; Multiple Endocrine Neoplasia type 2; 抗リウマチ; 機能性細胞外マトリックス; 血管侵入障; ChM-I; TeM; 腱・靭帯; 脱落膜; アデノウイルスベクター; 軟骨; 血管新生抑制因子; chondromodulin-I; tenomodulin; ノックアウトマウス; 強靭結合組織; 眼組織; 網膜内皮細胞 /

我々は典型的な無血管組織である軟骨から組織特異的に発現する血管新生抑制因子を発見し、Chondromodulin-I(ChM-I)と命名した。ChM-Iは、膜型前駆体からプロセシングされる分泌性糖タンパク質(121アミノ酸残基)で、血管新生を抑制する。組換えヒトChM-Iの局所投与は、in vivo固形腫瘍モデルにおける腫瘍血管新生を抑制した。最近、ChM-1に相同性を有する新規遺伝子として、Tenomodulin(TeM)を同定した。TeMは、腱、靭帯などの血管に乏しい強靱結合組織に特異的に発現していた。そこで、成熟型ChM-IとヒトTeMのC末端領域を発現分泌するアデノウイルスベクターを構築し、血管新生抑制作用を確認するとともに、in vivoにおける抗腫瘍活性を明らかにした。また、今回、Multiple Endocrine Neoplasia type 2(MEN 2B) Medullary Thyroid Carcinoma (MTC)に特徴的な高発現する遺伝子の一つとしてChM-Iを同定することに成功した。甲状腺C細胞におけるChM-Iの発現亢進がMEN 2B患者にみられるMarfan症候群様の骨格異常に寄与している可能性が示された。既にChM-Iノックアウトマウスで骨リモデリングの低下が認められている事実とあわせて、今後、骨・軟骨代謝におけるChM-Iのin vivo作用の詳細な解明が注目される。一方、リウマチ関節炎は関節軟骨部における血管新生のみならず病的な免疫応答による軟骨破壊を伴う。そこで、マウスに作成したリウマチ関節炎モデルを用いて、組換えChM-Iの作用を検討した。その結果、血管新生の抑制に加えて、新たにChM-IがCD4T細胞に作用して抗原特異的免疫応答を抑制すること、また、滑膜細胞の増殖を抑制することが判明した。

我们发现了一种在软骨（一种典型的无血管组织）中表达的组织特异性血管生成抑制剂，并将其命名为软骨调节蛋白-I（ChM-I）。 ChM-I 是一种分泌型糖蛋白（121 个氨基酸残基），由膜型前体加工而成，可抑制血管生成。局部施用重组人 ChM-I 可抑制体内实体瘤模型中的肿瘤血管生成。最近，我们鉴定出 Tenomodulin (TeM) 是与 ChM-1 同源的新基因。 TeM 在血管较差的坚韧结缔组织中特异性表达，例如肌腱和韧带。因此，我们构建了表达和分泌成熟ChM-I和人TeM的C端区域的腺病毒载体，并证实了其抗血管生成作用并阐明了其体内抗肿瘤活性。此外，这次，我们成功地将ChM-I鉴定为2型多发性内分泌肿瘤（MEN 2B）甲状腺髓样癌（MTC）特征性高表达基因之一。结果表明，甲状腺 C 细胞中 ChM-I 表达的增加可能导致 MEN 2B 患者中观察到的马凡综合征样骨骼异常。结合已经观察到 ChM-I 敲除小鼠中骨重塑减少的事实，将关注 ChM-I 对骨和软骨代谢的体内影响的详细阐明。另一方面，类风湿性关节炎不仅涉及关节软骨中的血管生成，还涉及由于病理性免疫反应导致的软骨破坏。因此，我们使用小鼠类风湿性关节炎模型研究了重组 ChM-I 的作用。结果显示，除了抑制血管生成外，ChM-I 还作用于 CD4T 细胞，抑制抗原特异性免疫反应，并抑制滑膜细胞的增殖。

项目成果

S.W.Sachdev: "Sequence analysis of zebrafish chondromodulin-I and expression profile in the notochord and chondrogenic regions of developing cartilage"Mech. Dev.. 105. 157-162 (2001)

S.W.Sachdev：“斑马鱼软骨调节蛋白-I 的序列分析以及发育中软骨的脊索和软骨形成区域的表达谱”Mech。

Chondromodulin-I, a cartilage-derived angiogenesis inhibitory factor, Suppresses T cell response ; an implication of a therapeutic potential for arthritis.

软骨调节蛋白-I，一种软骨源性血管生成抑制因子，抑制 T 细胞反应；

• 发表时间: 2004
• 期刊: Arthritis Rheum. 50
• 作者: K.Setoguchi

A.Shimizu: "A novel alternative spliced FGFR3 isoform expressed during chondrogenic differentiation of ATDC5 cells has different ligand specificity from complete FGFR3"J. Biol. Chem.. 276. 11031-11040 (2001)

A.Shimizu：“ATDC5 细胞软骨分化过程中表达的一种新型选择性剪接 FGFR3 亚型具有与完整 FGFR3 不同的配体特异性”J。

C.Shukunami: "Molecular cloning of tenomodulin, a novel chondromodulin-I related gene"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1323-1327 (2001)

C.Shukunami：“腱调节蛋白的分子克隆，一种新型软骨调节蛋白-I 相关基因”Biochem。

I.Yanagihara: "Genomic organization of the human chondromodulin-1 gene contaiing a promoter region which confers the expression of reporter gene in condrogenic ATDC5 Cells."J.Bone Miner.Res.. 15. 421-429 (2000)

I.Yanagihara：“含有启动子区域的人软骨调节蛋白-1 基因的基因组组织，该启动子区域赋予报告基因在软骨形成 ATDC5 细胞中的表达。”J.Bone Miner.Res.. 15. 421-429 (2000)