細胞周期を制御する新しい遺伝子の解析

控制细胞周期的新基因分析

基本信息

批准号：
06283201
负责人：
岡山博人
金额：
$ 91.52万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、発ガンの本体である足場非依存性細胞周期開始の機構と、ガンの進行原動力とされている染色体の不安定化に深く関わる姉妹染色体の結合形成に必須な分裂酵母の2種類の新規遺伝子(eso1^+,abs1^+)の機能の解明を進めた。2つの増殖因子によって可逆的にガン化するラット繊維芽細胞への特異抗体の微量注入実験から、発ガン刺激によってCdk6キナーゼが細胞周期の開始に使われはじめることが明らかになった。さらに、Cdk6の細胞開始への使用が、キナーゼ自身の活性制御や細胞内局在の制御によるのではないことが、Cdk6の高発現株の解析からも判明した。元来足場非依存性細胞周期開始を行う造血系細胞ではCdk6が主に使われていることから、この細胞で見られた発ガン刺激による足場非依存性細胞周期開始が造血系細胞と同じ機構でおこっている可能性が示唆された。ガン進行の原動力とされる染色体の不安定化は、姉妹染色体の結合不全でも誘発される。分裂酵母から新規に同定したeso1^+は、ピリミジン2量体を乗り越えてDNA合成ができるpolηとS期で複製された姉妹染色体同士の結合形成を行う蛋白質との融合蛋白をコードし、複製フォークの構成因子としてDNA複製進行と共にこの2つの異なった反応を触媒することが判明した。abs1^+は、eso1^+と相互作用する遺伝子として単離されたもので、abs1^+を欠損させるとeso1^+がなくても姉妹染色体同士の結合形成が可能となる一方で、姉妹染色体同士の結合が極めて不安定になることから、この遺伝子によってコードされる蛋白は、姉妹染色体同士の結合を安定化するのみならずおそらく姉妹染色体以外の染色体同士の結合を防ぐ役割をも果たしているものと考えられた。

今年，我们将重点关注两种类型的裂殖酵母：不依赖贴壁的细胞周期启动机制，这是致癌的关键；裂殖酵母，对于形成姐妹染色体键至关重要，而姐妹染色体键与染色体不稳定密切相关。，这被认为是癌症进展背后的驱动力。我们在阐明新基因（eso1^+、abs1^+）的功能方面取得了进展。将特异性抗体显微注射到大鼠成纤维细胞中进行实验，这些细胞通过两种生长因子可逆地转化为癌症，结果表明致癌刺激物触发了 Cdk6 激酶的使用来启动细胞周期。此外，对具有高 Cdk6 表达的菌株的分析表明，使用 Cdk6 进行细胞启动并不是由于激酶本身的活性或亚细胞定位的调节。由于Cdk6主要用于最初启动锚定非依赖性细胞周期启动的造血细胞，因此在这些细胞中观察到的由致癌刺激诱导的锚定非依赖性细胞周期启动的机制与在造血细胞中相同。可能正在发生。染色体不稳定被认为是癌症进展的驱动力，也是由姐妹染色体错位引起的。 Eso1^+ 是从裂殖酵母中新发现的，它编码 polη 和一种蛋白质之间的融合蛋白，polη 允许 DNA 合成克服嘧啶二聚体，该蛋白质在 S 期复制的姐妹染色体之间形成键，并与复制叉相连研究发现，该成分催化这两种不同的反应以及 DNA 复制的进程。 abs1^+作为与eso1^+相互作用的基因被分离出来，当abs1^+被删除时，即使在没有eso1^+的情况下，姐妹染色体也可以彼此形成键；由于姐妹染色体之间的键极其不稳定，人们认为，该基因编码的蛋白质不仅稳定姐妹染色体之间的结合，而且还可能起到阻止姐妹染色体以外的染色体之间结合的作用。