(E)-アルケンペプチドイソスターを探索子とする高活性GRP拮抗剤の創製

使用 (E)-烯烃肽电子等排体作为探针创建高活性 GRP 拮抗剂

• 批准号: 10169235
• 负责人: 大高 章
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10169235/
• 关键词: (E)-アルケン型ジペプチドイソスター; GRP; ボンベシン; 有機銅試薬; 還元的アルキル化; パラジウム触媒

(E)-アルケン型ジペプチドイソスターは、元のジペブチドとの構造的相同性が非常に高くペラチドリード医ﾟ薬品への応用が期待されている。我々は、これらの立体選択的合成法の検討やそれらを導入したべプチドイソスターの構造活性相関研究を行ってきた。今回,応用研究の一環として、既知のbombesin/GRPアンタゴニストをリード化合物とした.(E)-アルケン型ボンベシンイソスター(EABI:(E)-alkene bombesin isostere)の合成と抗腫瘍活性を検討した。これらイソスターを合成する上で間題となったのは次の2点である。即ち:中間体合成時点で不要な立体の生成物の混入が避けられないことと,従来の方法では側鎖官能基の導入が困難であったことである。前者についではアジリジン中間体をPd(0)触媒による異性化反応を用いることにより解決した。また後者についではδ-メシロキシ-α,βPエノエートに対する有機銅試薬-ハロゲン化アルキルを用いた還元的アルキル化反応により克服可能であることを明らかにした。.アルケンイソスターのみを導入したEABI誘導体は、いずれも膵癌由来細胞株および小細胞肺癌由来細胞株において細胞増殖抑制活性を示さなかった。しかし、これらEABIにコハク酸リンカーを介して抗ガン剤として知られているPaclitaxelを導入するとPaclitaxel単独よりも強い抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。このことから、ボンベシンイソスターがGRPレセプターを介する抗癌剤のターゲティングベクターとして応用可能であることが示唆された。一方、パラジウムによる異性化反応や有機銅試薬を用いた還元反応を応用することにより、従来の問題点を解決すると共に,合成困難であったα位に官能基を有する(E)-アルケンイノスターを 位置および立体選択的に合成することに成功した。

（e） - 烷烯型二肽等坐标具有很高的结构同源性与原始dipebutide，预计将应用于peratidolidic药物。我们已经研究了这些立体选择性合成方法，并研究了已引入该方法的Beptide同剂的结构活性关系。作为应用研究的一部分，我们研究了（e）-alkene bombesin isostere的合成和抗肿瘤活性，这是已知的bombesin/grp拮抗剂作为铅化合物。以下两个点是结合这些等官方的挑战。也就是说，在中间合成时，不必要的空间产物不可避免的污染，而传统方法的引入很难引入侧链官能团。在前者中，使用PD（0）催化异构化反应来解决副氨酸中间体。此外，可以揭示后者可以通过使用有机杆菌试剂 - 烷基卤化物来克服Δ-甲氧基-α，βpeNoate的烷基化反应。任何仅引入烯烃等坐标的EABI衍生物中，没有一个在胰腺癌衍生的细胞系和小细胞肺癌衍生的细胞系中显示出细胞抑制活性。然而，据揭示，通过琥珀酸酯接头引入紫杉醇，被称为抗癌剂，将这些EABIS引入这些EABIS比单独的紫杉醇表现出更强的抗肿瘤活性。这表明孟买等坐骨可以用作GRP受体介导的抗癌剂的靶向载体。另一方面，通过使用Organiocopper试剂将异构化与钯和还原反应施加，我们已经解决了常规问题，并成功地将（E） - 碱基插入器与α位置具有官能团的位置和立体选择性合成，这很难合成。