革新的骨髄移植と老化トレーサー実験による加齢性疾患発症機序解明と臓器若返りの試み

通过创新骨髓移植和衰老示踪实验阐明年龄相关疾病的发病机制并尝试器官年轻化

基本信息

批准号：
22KJ0426
负责人：
高橋真由美
金额：
$ 1.6万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0426/
关键词：
加齢性疾患慢性腎臓病骨髄移植

项目摘要

慢性腎臓病は世界的に問題になっている高齢化を象徴する疾患の一つである。末期腎不全に至った場合の選択肢として腎移植が挙げられるが、ドナーの高齢化や高齢ドナー腎の臓器予後不良が問題となる。これらの経緯から、加齢性慢性疾患の発症・進展機序解明及び高齢ドナー臓器の抗老化対策に焦点を当て、1 骨髄幹細胞老化が加齢疾患の発症・進展及び固形臓器老化に及ぼす影響を解明する、2臓器若返りの可能性を検討する、をテーマとした。具体的には、固形臓器老化・若返りの鍵が骨髄と臓器自体のどちらにあるかを検証する目的で、高齢発症臓器障害モデルを用いて、骨髄/固形臓器老化の寄与度を明らかにする。まず、若齢/老齢骨髄+若齢/老齢レシピエント個体の4群マウスによる臓器障害モデルを作成し、臓器障害度の評価を行うこととした。これにより、例えば老齢骨髄+老齢レシピエント個体より若齢骨髄+老齢レシピエント個体の臓器障害が軽症であれば骨髄の若返りが加齢性臓器疾患発症を抑制させていると判断でき、また、若齢骨髄+若齢レシピエント個体より老齢骨髄+若齢レシピエント個体が重症であれば、骨髄老化が臓器疾患発症を誘発していることを確定できる。まず、C57BL6の若齢マウス及び高齢マウスにおいてウシ血清アルブミンBSA誘発・膜性腎症モデルを作成した。その後、3ヶ月間の蓄尿を行い尿蛋白の程度を比較したところ、老齢個体と比較して若齢個体で有意に尿蛋白の程度が低く、BSA腎炎マウスが高齢発症モデルとして適切であることが確認できた。次に、C57BL6マウスの骨髄を採取し骨髄移植法を確立し、3ヶ月後に約100％のキメリズムを維持できることを確認した。その後、若齢/高齢マウスから採取した骨髄を若齢/高齢マウスにそれぞれ移植した後にBSA投与を行うことで、骨髄移植後にBSA腎炎モデルを作成した。3ヶ月間の蓄尿を行い、データの蓄積を行っている。

慢性肾脏病是衰老标志疾病之一，是一个世界性问题。肾移植是终末期肾病发生时的一种选择，但供体的老龄化和老年供肾的器官预后不良带来了问题。基于这些背景，我们重点阐明与年龄相关的慢性疾病的发病和进展机制以及老年供体器官的抗衰老措施，并探讨双器官返老还童的可能性。具体来说，为了验证实体器官衰老/复兴的关键在于骨髓还是器官本身，我们将使用年龄开始的器官衰竭模型来阐明骨髓/实体器官衰老的贡献。首先，我们使用四组小鼠（年轻/年老骨髓+年轻/年老受体个体）创建了器官损伤模型，并决定评估器官损伤程度。结果，例如，如果年轻骨髓+老年受体个体的器官损伤比老年骨髓+老年受体个体的器官损伤更轻，则可以确定骨髓再生抑制了与年龄相关的器官的发病如果老年骨髓+年轻受体个体的情况比老年骨髓+年轻受体个体的情况更严重，则可以证实骨髓老化诱发了器官疾病的发生。首先，在年轻和老年 C57BL6 小鼠中建立牛血清白蛋白 BSA 诱导的膜性肾病模型。之后收集3个月的尿液，比较尿液中的蛋白水平，幼年动物的尿液中蛋白水平明显低于年老动物，表明BSA肾炎小鼠适合作为模型。我能够确认高龄的开始。接下来，我们采集了C57BL6小鼠的骨髓，建立了骨髓移植方法，并确认3个月后可以维持大约100%的嵌合状态。此后，将从年轻/年老小鼠采集的骨髓分别移植到年轻/年老小鼠体内，然后给予BSA，从而建立骨髓移植后的BSA肾炎模型。我们收集了三个月的尿液并正在积累数据。