Mechanisms of cancer metastasis by message Capsule Exosomes

胶囊外泌体的癌症转移机制

• 批准号: 22K19562
• 负责人: 松川 昭博
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19562/
• 关键词: エクソソーム; Triple negative乳がん; 転移; がん幹細胞性; がん

乳がんの10-15%を占めるTriple negative乳がん（TNBC）は、若年者に多く３年以内に再発転移しやすい予後不良のがんである。応募者は、マウスTNBCである4T1細胞は高転移性がん（HM.4T1）と低転移性がん（LM.4T1）の亜集団からなり、②２つの亜集団を混ぜて埋植すると肺転移が増加すること、HM.4T1の肺転移は、LM.4T1由来のエクソソーム投与で更に増加することを見いだした。異なるがん亜集団由来のエクソソームが、がん転移を促進するという世界初の画期的な発見である。このメカニズムを詳細に解析するため、LM.4T1由来のエクソソームを、HM.4T1細胞に添加したとこと、HM.4T1も移動能と浸潤能、幹細胞性は有意に促進した。GEOデータベースの解析から、Wnt7aが増強作用に関与している可能性が示唆された。実際、LM.4T1細胞由来のエクソソームにはWnt7aが多く検出され、Wnt7aを欠損させるとHM.4T1の肺転移が減少することがわかった。Wnt7aはPI3K/Akt/mTORシグナル経路を介してHM.4T1細胞の幹細胞性を増加させた。LM.4T1腫瘍の間質には、αSMA陽性線維芽細胞とCD31陽性内皮細胞（EC）の数が多く、Wnt7aを欠損させると腫瘍間質におけるECの数が減少することがわかった。このように、低転移性サブクローンがエクソソームWnt7aを介して高転移性サブクローンの肺転移を促進することを初めて証明した。Wnt7aはTNBC患者の治療のための分子標的となる可能性が示唆された。また、HM4T1細胞はLM.4T1に比べて鉄代謝能がことなり、鉄キレート剤によりHM.4T1の治療が促進される可能性も明らかにした。

三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌病例的10-15%，是一种预后不良的癌症，三年内更容易复发和转移，通常影响年轻人。申请人解释说，4T1细胞，即小鼠TNBC，由高转移癌（HM.4T1）和低转移癌（LM.​​4T1）亚群组成，（2）如果这两个亚群混合植入，它们就会发生转移我们发现，通过施用 LM.4T1 衍生的外泌体，HM.4T1 肺转移进一步增加。这是世界上第一个突破性发现，来自不同癌症亚群的外泌体促进癌症转移。为了详细分析这一机制，我们将LM.4T1衍生的外泌体添加到HM.4T1细胞中，发现HM.4T1还显着促进迁移、侵袭和干性。 GEO数据库的分析表明Wnt7a可能参与了增强作用。事实上，在源自LM.4T1细胞的外泌体中检测到了许多Wnt7a，并且发现Wnt7a的缺失可以减少HM.4T1肺转移。 Wnt7a 通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路增加 HM.4T1 细胞的干性。 LM.4T1肿瘤的基质含有大量αSMA阳性成纤维细胞和CD31阳性内皮细胞（EC），Wnt7a的缺失减少了肿瘤基质中EC的数量。因此，我们首次证明低转移亚克隆通过外泌体Wnt7a促进高转移亚克隆的肺转移。 Wnt7a 已被建议作为治疗 TNBC 患者的潜在分子靶点。我们还发现HM4T1细胞与LM.4T1相比具有不同的铁代谢能力，并且铁螯合剂可能促进HM.4T1的治疗。

项目成果

転移性トリプルネガティブ乳がんに対する鉄キレート剤の効果

铁螯合剂对转移性三阴性乳腺癌的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuze Wang; Chunning Li; Miao Tian; Yuehua Chen; Teizo Yoshimura; Masahiro Fujisawa; Toshiaki Ohara; Akihiro Matsukawa
• 通讯作者: Akihiro Matsukawa

SPRED2: A Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness in Hepatocellular Carcinoma Cells

SPRED2：肝细胞癌细胞上皮间质转化和干性的新型调节因子

• DOI: 10.3390/ijms24054996
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.6
• 作者: Gao T; Yang X; Fujisawa M; Ohara T; Wang T; Tomonobu N; Sakaguchi M; Yoshimura T; Matsukawa A
• 通讯作者: Matsukawa A

TNBCにおける転移能の獲得と鉄代謝の変動

TNBC 转移潜能的获取和铁代谢的变化

• 发表时间: 2023
• 作者: 王宇沢;大原利章;チン ユエファ;浜田祐輔;李春寧;藤澤真義;松川昭博
• 通讯作者: 松川昭博

4T1細胞放出Wnt7aを含む小胞小体細胞亜群通信に関与し肺への細胞転移を促進

4T1细胞释放Wnt7a，参与内质网细胞亚群通讯并促进细胞转移至肺部

• 发表时间: 2022
• 作者: Cunning Li; Teizo Yoshimura; Miao Tian; Yuze Wang; Takamasa Kondo; Ken
• 通讯作者: Ken

Highly Metastatic Subpopulation of TNBC Cells Has Limited Iron Metabolism and Is a Target of Iron Chelators

TNBC 细胞的高转移亚群铁代谢有限，是铁螯合剂的目标

• DOI: 10.3390/cancers15020468
• 发表时间: 2023-01-12
• 期刊: Cancers
• 影响因子: 5.2
• 作者: Yuze Wang;T. Ohara;Yuehua Chen;Yusuke Hamada;Chunning Li;M. Fujisawa;T. Yoshimura;A. Matsukawa
• 通讯作者: A. Matsukawa