Role of Spred2 in the pathogenesis of cancer and its application for cancer thepapy

Spred2在癌症发病机制中的作用及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 21H02988
• 负责人: 松川 昭博
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02988/
• 关键词: シグナル伝達・抑制; 炎症とがん; ERK-MAPK; Spred2; 低分子医療; SPFED2; 上皮間葉系移行; がん幹細胞性; 低分子医薬

○ヒトHCC細胞株は、様々なレベルのSPRED2を発現し、SPRED2ノックダウンにより、ERK1/2活性化が増加した。SPRED2ノックアウト（KO）-HepG2細胞は、上皮間葉系移行（EMT）の特徴を持ち、細胞形態は紡錘形に変化した。SPRED2-KO細胞は、球形やコロニーを形成する能力が高く、幹細胞マーカーを高レベルで発現し、シスプラチンに対してより高い耐性を示した。興味深いことに、SPRED2-KO細胞は、幹細胞表面マーカーであるCD44とCD90をより多く発現しており、WT細胞のCD44+CD90+とCD44-CD90-の集団を分析したところ、CD44+CD90+細胞ではSPRED2のレベルが低く、幹細胞マーカーがより高いレベルで検出された。さらに、WT細胞を3D培養すると内因性のSPRED2発現が減少し、2D培養では回復した。さらに、臨床HCC組織におけるSPRED2のレベルは、隣接する非HCC組織におけるレベルよりも有意に低く、生存率と負の相関があった。したがって、HCCにおけるSPRED2のダウンレギュレーションは、ERK1/2経路の活性化を通じてEMTと幹細胞化を促進し、より悪性な表現型につながると結論した。○肺腺癌での検討を行い、非浸潤癌にくらべて浸潤癌でSpred2の発現が低く、ERK活性化が高い傾向にあることを見いだしている。興味深いことに、EGFR変異の有無による差はない（投稿準備中）。○がん細胞のオートファジーはSpred2によって制御されることを見いだしている。○昨年作成した単鎖Spred2では有効なERK抑制活性がみられなかったため、改めてコンピュータによるシミュレーション解析を行い、新規に５候補を作成した。うち、２つに抗がん剤活性があることを見いだしている。

○人 HCC 细胞系表达不同水平的 SPRED2，敲低 SPRED2 会增加 ERK1/2 的激活。 SPRED2敲除（KO）-HepG2细胞具有上皮间质转化（EMT）特征，细胞形态变为纺锤形。 SPRED2-KO细胞具有更高的形成球体和集落的能力，表达更高水平的干细胞标记物，并且对顺铂更具抵抗力。有趣的是，SPRED2-KO细胞表达更多的干细胞表面标记物CD44和CD90，对WT细胞中CD44+CD90+和CD44-CD90-群体的分析表明，CD44+CD90+细胞中的SPRED2和干细胞标记物水平更高。检测到。此外，当 WT 细胞在 3D 培养中时，内源性 SPRED2 表达降低，但在 2D 培养中恢复。此外，临床HCC组织中SPRED2的水平显着低于邻近非HCC组织，且与生存率呈负相关。因此，我们得出结论，HCC 中 SPRED2 的下调通过激活 ERK1/2 途径促进 EMT 和干细胞性，从而导致更恶性的表型。 ○我们对肺腺癌进行了一项研究，结果发现，与非浸润性癌症相比，浸润性癌症的 Spred2 表达往往较低，ERK 激活往往较高。有趣的是，EGFR 突变的存在或不存在并没有差异（准备提交）。 ○已发现癌细胞中的自噬受到Spred2的调节。 ○由于在去年创建的单链Spred2中没有观察到有效的ERK抑制活性，我们进行了另一次计算机模拟分析，并创建了5个新的候选者。其中，有两种被发现具有抗癌活性。

项目成果

HCC細胞のオートファジーにおけるSpred2の機能及びmTOR活性化との関係

Spred2在肝癌细胞自噬中的功能及其与mTOR激活的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: Tianyi Wang; Tong Gao; Masayoshi Fujisawa; Toshiaki Ohara; Teizo Yoshimura;Akihiro Matsukawa
• 通讯作者: Akihiro Matsukawa

Spred2はHCCで幹細胞性をmiR-506-3pによって一部負に抑制する

Spred2 部分通过 miR-506-3p 负抑制 HCC 干性

• 发表时间: 2021
• 作者: 高桐;藤澤真義;大原利章;吉村禎造;王天一;伊藤佐智夫;松川昭博
• 通讯作者: 松川昭博

SPRED2: A Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness in Hepatocellular Carcinoma Cells

SPRED2：肝细胞癌细胞上皮间质转化和干性的新型调节因子

• DOI: 10.3390/ijms24054996
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.6
• 作者: Gao T; Yang X; Fujisawa M; Ohara T; Wang T; Tomonobu N; Sakaguchi M; Yoshimura T; Matsukawa A
• 通讯作者: Matsukawa A

Spred2 regulates cancer stemness in HCC cells, targeting on miR-506-3p and its downstream KLF4

Spred2 调节 HCC 细胞中的癌症干性，靶向 miR-506-3p 及其下游 KLF4

• 发表时间: 2021
• 作者: Tong Gao; Aye Moh Moh Aung; Masahiro Fujisawa; Toshiaki Ohara; Teizo Yoshimura; Sachio Ito; Akihiro Matsukawa
• 通讯作者: Akihiro Matsukawa

SPRED2は食道がん細胞のマクロファージをエクソソームのIL-6/STAT3を介して、M2表現形に変化させる

SPRED2通过外泌体中的IL-6/STAT3将食管癌细胞中的巨噬细胞改变为M2表型

• 发表时间: 2023
• 作者: 高桐;田ミョウ;藤澤真義;大原利章;王天偉;李春寧;王宇沢;トウン ティンダニン;吉村禎造;松川昭博
• 通讯作者: 松川昭博